谭昭麟

2020年，全球陷入新冠肺炎疫情大流行的阴影中，这提示我们传染性疾病仍然是威胁人类健康和制约社会经济发展的重要因素。今天要和您介绍的是引起过七次世界大流行，位列《中华人民共和国传染病防治法》甲类传染病之一的烈性传染病——霍乱。

七次全球大流行

霍乱属于比较古老的传染病，最早有关霍乱病例的记载可以追溯到古印度和古希腊时期。我国古代中医典籍中也有关于霍乱的记载，如张仲景的《伤寒论》。一般认为，印度的恒河三角洲地区是霍乱的起源地。因该地区有水葬习俗——人死后不入土，尸体被抛入恒河顺流而下，极易造成霍乱等瘟疫流行。但彼时，霍乱只是地区性的传染性疾病，并未引起过全球范围的大规模流行。

然而，到了19世纪，英国殖民者的到来以及东西方贸易路线的建立无意中为霍乱大流行提供了传播途径。1817年，恒河洪水令印度杰索尔地区暴发霍乱，疫情一路蔓延至整个印度和斯里兰卡，又传播至缅甸、泰国、印尼等东南亚地区。

1820年，霍乱经商船传入我国东南沿海地区，并迅速传遍全国。因此次疫情发生在嘉庆、道光年间，又被称为嘉道大疫。史书记载：“其病霍乱吐泻，脚筋顿缩，朝发夕毙”——患者多由于急剧脱水而腿脚抽筋、肌肉挛缩，故而民间又称之为吊脚痧、瘪螺痧、转腿肚、鬼偷肉等。1821年，霍乱经英国士兵带回欧洲，并于1822年传入日本，后于1824年突然消失。这便是霍乱第一次世界大流行。

截至目前，世界范围内发生过七次霍乱大流行，它们分别是：1817年至1824年、1829年至1851年、1852年至1859年、1863年至1875年、1881年至1896年、1899年至1923年、1961年至今。從时间上看，前六次霍乱大流行几乎涵盖了19世纪的大部分时间，因此霍乱也被称为“19世纪的世界病”。

从病原学上来看，引起前六次霍乱大流行的均是霍乱弧菌古典生物型。1961年，科学家在埃及的埃尔托地区发现了一种新的霍乱菌——埃尔托生物型。埃尔托生物型在印度、东南亚、非洲、拉丁美洲等地引起了第七次霍乱大流行。时至今日，全球每年仍有约500万霍乱病例，约10万人死于霍乱。

霍乱真凶——虎烈拉

引起烈性传染病霍乱的病原体是霍乱弧菌。曾有人将霍乱弧菌音译为虎烈拉，以形容这种病原体的凶猛。根据O抗原的不同，霍乱弧菌分为两百多个血清群，引起七次世界大流行的都是O1群。1992年，在加拉湾地区出现了一种新的引起霍乱的血清群——O139群。

人类是霍乱弧菌的唯一易感者，传播途径主要是通过被污染的水或食物经口摄入。霍乱弧菌耐碱不耐酸——正常情况下只能在胃酸中存活4分钟。因此，被人体吞入的大部分霍乱弧菌会被胃酸杀死，只有一次性摄入大量霍乱弧菌（如108数量级）才会使霍乱弧菌“穿”过酸性的胃，到达分泌碱性液体的小肠，引起人体感染。

在小肠中，霍乱弧菌首先通过活泼的鞭毛运动进入肠黏膜表面的黏液层，再借助菌毛的黏附功能定植于肠壁上皮细胞表面。霍乱弧菌不会侵入上皮细胞，也不会入血，它在上皮细胞表面繁殖，并产生霍乱肠毒素，可导致患者剧烈呕吐和米泔水样腹泻，严重时可令患者每小时失水一升。如不及时补充液体和电解质，患者会由于大量失水和电解质丧失发生代谢性酸中毒、低碱血症、低容量性休克、心律不齐和肾衰竭，未经治疗患者的死亡率高达60%。但如果及时治疗，该病的死亡率可降至1%。

霍乱侦探——约翰·斯诺

在伦敦市一条名为宽街的道路中央，至今还保留着一口被拆掉把手的水泵。这是为了纪念约翰·斯诺医生——第一个发现霍乱传播方式的人。

1854年，第三次霍乱大流行期间，伦敦苏活区暴发霍乱疫情。短短十天的时间，霍乱造成500名居民死亡，令该地区四分之三的居民逃离，被称为“英国有史以来最严重的霍乱事件”。在当时，人们并不知道霍乱的传播途径是什么，很多人认为不清洁的空气和环境——也就是“瘴气”，是引起霍乱的罪魁祸首。

无法确定传染源就不能有效控制疫情。作为皇家内科医学院的成员，约翰·斯诺对病例进行了统计学调查，他初步怀疑疫情可能与水源有关。于是，他将死亡患者的地址用点的形式标注在地图上，再将该地区的每一口水井和水泵都标到地图上，绘制成了一张经典的流行病学“点地图”。通过这张点地图，约翰·斯诺发现几乎所有死亡病例都聚集在一个位于宽街上的抽水泵的周围。只有两个例外令约翰·斯诺感到头疼：位于水泵旁的感化院和一座啤酒厂竟然没有任何患者。经过调查，约翰·斯诺发现感化院里有水井，而啤酒厂为工人们提供免费啤酒。约翰·斯诺还从另外两个死亡病例中发现了更有力的证据：在伦敦的另一个地区，有一对从宽街搬过去的母女，她们喝惯了宽街上的水，每天去宽街打水，结果都染上霍乱而死去。

至此，基于完整的证据链，约翰·斯诺发现了此次霍乱疫情的“真凶”——宽街上一口受污染的水泵。原来，最初污染水源的是一个感染霍乱的女婴，她的父母把洗尿布的水直接倒进了化粪池，化粪池的水又渗漏进了附近的水泵里污染了水源，从而引发了1854年的伦敦疫情。

约翰·斯诺向政府建议拆掉宽街水泵的把手，令周围居民无法从这里打水。这一简单的措施得到了立竿见影的效果，令伦敦的霍乱疫情迅速得到了控制。后来，以此次霍乱疫情为契机，伦敦市政府进行了大规模的下水道改造，将污水与饮用水管道彻底分隔开，建立了世界上第一套现代化下水道系统，有效地控制住了之后的霍乱疫情。

因此伟大贡献，约翰·斯诺不仅成为现代流行病学的先驱，更被尊为英国历史上最伟大的内科医生。

霍乱克星——罗伯特·科赫

尽管早在1854年，约翰·斯诺就已经发现了霍乱的水源性传播途径，然而，一项新的科学发现在最终被人们接受之前会受到很多质疑。一些有名的科学家仍坚信霍乱通过空气传播。究其原因，当时人们不能确定引起霍乱的是何种病原。

1883年，第五次霍乱大流行袭击埃及。埃及的苏伊士运河作为世界交通大动脉贯通欧亚。埃及暴发霍乱后，欧洲一片恐慌。因此，埃及政府连忙向当时处于微生物学研究国际领先地位的德、法两国求救。其中，德国派出的国家医疗队里就包括大名鼎鼎的细菌学家罗伯特·科赫。

罗伯特·科赫是与法国的路易斯·巴斯德齐名的细菌学家。科赫最重要的贡献在于提出了病原学鉴定的科赫法则，时至今日仍然是实验室病原鉴定的金标准。另外，科赫还是炭疽杆菌、结核分枝杆菌等诸多病原体的发现者，并于1905年获得了诺贝尔生理和医学奖。可以说，德国这次派出了国宝级的科学家，决心抢在法国人之前找到霍乱的病原体。

在埃及，科赫第一次从死亡患者的小肠黏膜上观察到了一种体形弯曲，如同逗点状的细菌，这就是霍乱弧菌。但受限于实验条件，科赫没能成功分离出纯菌株。对于科学家来说，病原体的分离培养十分重要。这是因为，科学家不仅可以用病原体的纯培养物进行病原学鉴定，还可以据此研制疫苗，对传染病进行精准防控。于是，1884年，追着疫情跑的科赫又来到了印度。在加尔各答，科赫终于成功分离出霍乱弧菌菌株，并用科赫法则证明了经水传播的霍乱弧菌才是引起霍乱的病原，而非什么“瘴气”。

至此，困扰人类多年的霍乱传播谜团终于被解开——霍乱是通过被污染的水源和食物进行传播，只有改善社区环境，加强水源管理，培养良好个人卫生，不生食水产品，将污水和饮用水严格分离，才能有效预防霍乱。后来，为奖励科赫对霍乱防控工作做出的杰出贡献，德国政府颁发给他10万马克奖金。

在科赫发现霍乱弧菌之后，世界各国陆续开展疫苗研制工作。1894年，俄国人Haffkine研制出了霍乱减毒活疫苗。1896年，德國人威廉·科勒通过56℃灭活菌株，制成霍乱灭活疫苗。灭活疫苗在1902年日本霍乱大流行期间投入使用，并获得成功。

不过，霍乱主要引起肠道局部黏膜免疫，故而肌肉注射菌苗对人群的保护性较差，血清抗体持续的时间也较短。目前，霍乱疫苗研制的主要方向转向口服菌苗，如B亚单位-全菌灭活口服疫苗、基因工程减毒活疫苗等。

值得注意的是，虽然霍乱口服疫苗已经研制成功，但针对O139群尚无预防性疫苗，且霍乱弧菌的多重耐药菌株也在增加，给治疗带来一定困难。这些都提醒我们，目前仍为霍乱大流行时期，需时刻警惕霍乱疫情的卷土重来。