王孜，张上珠，庄俊玲，陈婧，徐东，曾小峰

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythema-tosus，SLE)作为一种多系统受累的自身免疫性疾病，并发淋巴瘤等血液系统疾病的风险增高[1-2]。另一方面，某些肿瘤也可模拟SLE的临床与实验室表现[3]，容易误诊。SLE和肿瘤关系复杂，造成诊断困难。本文报道一例诊断系统性红斑狼疮多年后确诊惰性B细胞淋巴瘤的病例，对两者间的关系进行探讨，为今后临床实践提供经验。

1 病例摘要

患者女性，60岁，背痛、多关节痛12年，加重1年。2005年患者出现持续背部钝痛，外院查白细胞低、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)(+)，未治疗。逐渐出现双肩、双膝关节痛，无明显肿胀，无颧部红斑、口腔溃疡等其他症状，脾脏大小情况不详。2016年11月起背痛、关节痛加重，查白细胞3.0×109/L，中性粒细胞1.8×109/L，血红蛋白90 g/L，余正常；凝血：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)13 s，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)58 s；ANA(+)均质型1∶320；抗双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)(-)；Coombs试验(+++)；胸腹CT：脾大。诊断系统性红斑狼疮，给予泼尼松30 mg qd，雷公藤20 mg tid，羟氯喹0.2 g bid，症状减轻，白细胞正常。因激素减量症状反复，先后多次加量激素(最大量泼尼松30 mg)并更改免疫抑制剂为甲氨蝶呤、他克莫司等，效果不佳。2017年9月出现磕碰后皮肤瘀斑，查APTT 103.4 s，于2017年9月25日收入北京协和医院。既往无病理妊娠史。

入院后完善检查。血常规：白细胞1.99×109/L，中性粒细胞1.34×109/L，血红蛋白88 g/L，血小板190×109/L；尿常规无异常；24 h尿蛋白 0.2 g；便OB(+)。乳酸脱氢酶、胆红素、网织红细胞、肌酐、尿素氮无异常；血沉44 mm/h，超敏C反应蛋白35 mg/L，C4 0.002 g/L(0.1～0.4 g/L)，C3、免疫球蛋白无异常。凝血指标：PT 16.1 s，APTT 103 s，余正常；1∶1正浆纠正试验提示即刻部分纠正，2 h无法纠正(表1)。凝血因子活性：因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性下降(表2)，平行试验:有抑制物现象。抗磷脂抗体：LA 2.32(≤1.2)，ACL>120 U/mL，抗β2GPⅠ(-)；EB病毒-DNA、巨细胞病毒-DNA血/尿免疫固定电泳、血清蛋白电泳无异常。胸腹盆CT：脾大(超声数值：厚6.2 cm，长径15.9 cm，肋下4.0 cm)。全身骨显像：未见异常浓聚。入院后予以甲泼尼龙28 mg每日一次、他克莫司2 mg每日两次治疗。骨髓穿刺+活检：骨髓涂片未见明显异常；骨髓活检病理符合惰性B细胞淋巴瘤(图1)。PET-CT提示多个淋巴结、多处椎体、左髂骨、骶骨摄取增高(图2)。患者出现盗汗。给予R-COP方案化疗共8疗程(停用激素、他克莫司，长期羟氯喹0.2 g每日两次)。治疗后患者背痛、关节痛症状消失，白细胞、血红蛋白与凝血指标恢复正常(表3)，复查PET-CT提示完全缓解。

表3 患者治疗前后各项指标变化

图2 PET-CT检查结果

图1 骨髓活检病理骨髓组织中可见小灶及片状B淋巴细胞聚集，符合惰性B细胞淋巴瘤，可能为边缘区B细胞淋巴瘤;免疫组化：CD20(+)，Bcl-2(+)，TdT(-)，Bcl-6(+)，CD10(-)，CD23(散在+)，CD79α(+)，Cyclin D1(-)，Ki-67指数10%，PAX-5(+)。

表2 凝血因子活性测定(%)

表1 1∶1正浆纠正试验结果(s)

2 讨论

SLE与淋巴瘤关系复杂，两者可同时存在，后者也可模拟前者造成误诊。本例患者诊断目前存在两种考虑。(1)SLE与淋巴瘤并存：患者有白细胞减低、C4降低，ANA(+)、抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody,APL)(+)和Coombs(+)，符合2009年SLEACR分类标准，可诊断SLE。其病初即有ANA阳性和白细胞下降，虽然其他指标目前无法追溯，但以结缔组织病可以解释其12年的病史。此次近1年病情加重，并出现凝血异常，骨髓活检病理确诊为边缘区B细胞淋巴瘤。以往研究发现，与健康人群相比，SLE患者的淋巴瘤发生率增高[1-2]，最常见病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，诊断淋巴瘤时的中位SLE病程为17.8年(1.6～41.8年)，两者也可同时发生[4]。SLE发生淋巴瘤可能的机制包括持续的免疫系统异常激活[5]、长期应用免疫抑制剂的第二肿瘤风险[4]及潜在病毒感染(特别是EB病毒)[6]。(2)惰性淋巴瘤模拟SLE：患者虽然按照标准可诊断SLE，但这些指标缺乏特异性，SLE较为特异性的抗体(抗dsDNA抗体，抗Sm抗体)均正常，临床表现方面不典型，无肾脏、皮肤等SLE最易受累的脏器表现。按照SLE治疗效果不佳，病情反复发作并逐渐加重，化疗后症状才持续缓解。文献报道，淋巴瘤可模拟SLE的临床及实验室表现，病理类型包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、富于T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤等[7-9]。淋巴瘤患者亦可出现多种自身抗体阳性，如ANA(阳性率31.5%)[10]、抗磷脂抗体(阳性率26.6%)[11]、抗Coombs试验(霍奇金淋巴瘤阳性率为9.9%)[12]等。不好解释之处是该患者病程长达12年，对于淋巴瘤而言病程过长。但惰性淋巴瘤又具有起病隐匿、进展缓慢的临床特点，由于患者之前未做过骨髓活检检查，无法确定淋巴瘤的病程。

该病例的另一突出表现为凝血指标异常，呈现APTT明显、进行性延长，PT轻度延长，正浆纠正试验即刻与2 h均不可纠正，提示APL的存在，检测发现LA阳性、ACL高滴度阳性。APL也可见于淋巴瘤患者，包括边缘区B细胞淋巴瘤[13-15]。但目前产生机制尚不明确，可能为恶性的B淋巴细胞产生，或恶性的T淋巴细胞调控B细胞产生[16]。尽管血液系统恶性肿瘤本身为血栓形成的危险因素，Genvresse等[11]的研究提示，淋巴瘤并发APL阳性的患者血栓发生率并不高。本例患者虽APL持续阳性(间隔>12周)，但无血栓事件及病理妊娠表现，故无法诊断抗磷脂抗体综合征。治疗上，综合血栓与出血风险，未予以预防性抗凝或抗血小板，以针对淋巴瘤进行化疗为主，可观察到随着淋巴瘤的缓解，该患者APL滴度下降，APTT可恢复正常。另外，淋巴瘤可并发凝血因子抑制物[17]，但同时出现多个凝血因子抑制物的可能性极低，且凝血因子活性检测亦基于APTT试验，可能受到APL的影响，故尚不确定该患者是否存在抑制物。

综上，该患者病程长，符合SLE的诊断标准，但多年病程中并未发现SLE常见脏器受累，缺乏特异性抗体，且治疗效果不佳，最终依据淋巴瘤进行免疫化疗实现病情缓解。肿瘤与免疫之间有千丝万缕的联系，临床病例千变万化，临床医师应注重对患者的随访及观察，以便早期诊断并治疗。

致谢：本文写作过程中得到北京协和医院检验科李泽鹏、陈倩的协助，特此致谢