曹晓宇，蒋黎，徐东，周佳鑫，曾小峰，张奉春，侯勇

复发性多软骨炎(relapsing polychondritis,RP)是一种罕见的结缔组织病，可引起全身多系统受累[1]。RP相关神经系统病变少见，研究报道仅11%的RP患者出现神经系统受累[2]，但临床表现多样，如可出现颅神经病变、脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎、脊髓炎、卒中等表现[3-5]。国内相关研究多为个案报道[6-8]，目前尚无相对大规模的病例系列研究。笔者进行回顾性研究，旨在总结RP神经系统病变的临床特点，以提高临床医生对本病的认识。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2005年12月至2019年2月在北京协和医院住院确诊为RP相关神经系统病变患者的临床资料。

1.2 诊断

1.2.1 RP诊断

符合McAdam分类标准[9]，或Damiani等[10]在McAdam分类标准基础上提出的新分类标准。

1.2.2 中枢神经系统病变诊断

RP中枢神经系统(central nervous system CNS)受累的诊断，基于临床症状、体征、脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)结果、头颅核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和治疗反应。并进一步除外其他可能病因，如感染、肿瘤、副肿瘤综合征、药物不良反应、其他结缔组织病、动脉粥样硬化性疾病[11]。诊断自身免疫性边缘脑炎需满足以下4个标准：(1)亚急性起病的工作记忆缺陷，癫痫发作，或精神症状，提示大脑边缘系统受累；(2)液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)相MRI示高度局限于内侧颞叶的双侧大脑异常，或者18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18fluorodeoxyglucose positron emission tomography18F-FDG PET)示内侧颞叶FDG摄取减少；(3)CSF白细胞(white blood cell，WBC)增多(>5/mm3)，或者脑电图(electroencephalogram，EEG)示累及颞叶的癫痫或慢波节律；(4)排除其他病因，如单纯疱疹病毒性脑炎、人疱疹病毒-6脑炎、神经胶质瘤、癫痫持续状态、神经梅毒、肠脂肪肉芽肿症、人类免疫缺陷病毒感染[12]。自身免疫性边缘脑炎为一个单独疾病，有国外文献认为，如果自身免疫性边缘脑炎患者同时有RP，则认为自身免疫性边缘脑炎为RP的一种罕见中枢神经系统表现[13-14]。本研究将自身免疫性边缘脑炎列为RP中枢神经系统受累表现。除自身免疫性边缘脑炎外其他脑炎的诊断需满足以下标准：(1)脑功能异常表现；(2)头颅MRI检测到相应病灶；(3)CSF蛋白或白细胞增加。脑膜炎的诊断是基于头痛、颈强直的临床表现，CSF压力升高，CSF蛋白或WBC数增加。患者有典型的临床症状、体征，结合MRI异常的脊髓信号，可诊断为脊髓炎。缺血性脑卒中诊断基于TOAST分型[15]，除外心源性脑栓塞型和大动脉粥样硬化型后，考虑缺血性脑卒中(包括脑梗死和一过性缺血性卒中发作)和RP相关。此外，如果患者有严重头痛、恶心、喷射性呕吐，除外其他病因，并经激素冲击治疗后明显好转，可诊断为RP引起的类似颅高压表现。视神经受累的诊断根据患者的临床症状、体征、眼眶MRI、眼底检查及眼科医师评估。以上CNS病变的诊断，均需一名神经科医师确认后证实。本研究将CNS表现分为：脑膜炎、自身免疫性边缘脑炎、除自身免疫性边缘脑炎外的其他脑炎、缺血性脑卒中、类似颅高压表现、视神经受累等类型。

1.2.3 周围神经系统病变诊断

根据临床症状、体征、肌电图及神经科医师评估，最终做出周围神经系统病变的诊断。本研究将周围神经系统病变进一步细分为除嗅、视神经以外的颅神经、周围感觉神经病变和周围运动神经病变。

2 结果

2.1 临床和实验室资料

在201例同期RP住院患者中，共33例患者(16.4%)出现神经系统病变。其中女性14例，男性19例；确诊时平均年龄为51.55岁；入院前中位病程为9个月(1～240月)。9例患者以神经系统病变为首发症状，7例患者以关节病变为首发症状，6例患者以耳部病变为首发症状，3例患者以眼部病变为首发症状，7例患者以气道病变为首发症状，1例患者以鼻部病变为首发症状。33例患者从起病到明确RP诊断的中位时间达6个月(1～240月)。在RP全身多系统受累方面，32例患者出现耳受累，26例患者出现关节病变，21例患者出现眼受累，19例患者出现鼻受累，13例患者出现心血管受累，12例患者出现气道受累，9例患者出现皮肤黏膜受累，5例患者出现喉受累，1例患者出现肾脏受累。实验室指标方面，外周血超敏C反应蛋白中位数为36.17 mg/L(0.09～310.83 mg/L)。共23例患者行腰穿检查，20例患者CSF蛋白升高，16例患者CSF压力升高，14例患者CSF细胞数和白细胞计数增加，11例患者CSF氯化物减少。13例患者CSF细胞学示淋巴细胞性炎症。

2.2 神经系统表现

单纯CNS受累RP患者24例，其中14例患者只有一种CNS病变(表1)，余下10例患者同时有2种或2种以上CNS病变(表2)，可见脑膜脑炎是最常见的混合CNS病变类型。

表1 RP患者伴一种形式中枢神经系统病变类型

表2 RP患者伴多种中枢神经系统病变类型

单纯周围神经系统受累患者5例，均为周围感觉神经系统受累。同时并发中枢和周围神经系统病变患者4例(表3)，在该类患者中，可见动眼神经(第III对颅神经)和面神经(第VII对颅神经)是常伴发的周围神经病变。

表3 RP患者兼具中枢和周围神经系统病变类型

从整体上看，缺血性脑卒中出现在10例患者中。脑炎(包括自身免疫性边缘脑炎)出现在10例患者中，脑膜炎均出现在7例患者中，周围感觉神经病变出现在5例患者中，面神经、视神经、动眼神经受累分别出现在2例患者中，外展神经、三叉神经分别出现在1例患者中。脑炎(包括自身免疫性边缘脑炎)和缺血性脑卒中是最常见的RP神经系统受累形式。

2.3 治疗与临床结局

9例患者应用甲泼尼龙冲击治疗，即每天静脉滴注1 g，持续3 d；其中1例患者予甲泼尼龙冲击治疗两次。免疫抑制剂采用环磷酰胺、雷公藤、甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯治疗。2例患者住院期间CNS病情加重死亡，1例患者经治疗后病情仍持续加重，余30例患者病情均明显好转。

3 讨论

本研究显示，神经系统受累在RP患者并不少见；且男女比例、确诊时平均年龄与文献报道的RP患者群[1,16]相似。部分患者以神经系统病变为首发症状，存在明显的诊断延迟，这些以神经系统病变为首发症状的RP患者在疾病发展中一样会出现耳、关节、眼、鼻、心血管、气道、皮肤黏膜、肾脏等全身其他脏器系统受累。提示临床医师应熟知RP多变的临床表现，应进行多学科密切协作，以达到早期诊断。CSF检查方面，本研究显示大多数患者表现为颅压升高，细胞数和蛋白增加，氯化物减少，以淋巴细胞性炎症为主；以上非特异性颅内炎症表现，进一步验证了既往小规模临床研究结果[17-18]。

本研究共33例RP神经系统病变患者，是目前为止国内纳入患者数目最多的一项研究。笔者首次对RP神经系统病变形式进行分类，发现RP神经系统受累的表现多样，CNS受累较周围神经系统受累更常见。RP患者既可出现单纯的中枢或周围神经系统受累，也可呈现两者均受累的形式；且患者可有多种CNS病变形式。既往研究发现，RP最常见的神经系统受累表现为三叉神经(第Ⅴ对颅神经)和面神经(第Ⅶ对颅神经)麻痹[19]。而本研究显示脑炎和缺血性脑卒中是RP最常见的神经系统受累表现。

在RP引起的自身免疫性边缘脑炎患者中，存在针对2型胶原、谷氨酸2受体、中性糖苷神经鞘脂类的自身抗体[20-22]。目前越来越多的组织病理学证据表明，血管炎和炎性改变如T细胞浸润、全脑炎、肉芽肿形成，在RP CNS病变中发挥重要作用[23-27]。

日本的一项流行病学研究报道，RP神经系统受累患者的死亡率高[28]。本研究通过短期住院观察发现，共2例患者因原发病病情加重死亡。未来需要前瞻性的随访研究，探讨RP神经系统病变患者的长远临床结局。

总之，RP神经系统病变在临床中并不少见。临床医师应注意到RP神经系统病变临床表现的异质性，RP可出现周围神经系统和CNS均受累的情况，甚至多种CNS病变同时出现。脑炎和缺血性脑卒中是RP神经系统病变最常见的受累形式。部分RP患者神经系统受累表现是首发症状，需严密随诊、仔细问诊查体，以期早诊断及治疗。