沙尼亚·尼亚孜 柯比努尔·吐尔逊 潘珂君 孙晓风

目前，国内应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎(简称乙肝)患者仍较多，但随着用药时间的增加，耐药风险也随之增加[1-2]。有研究表明长效干扰素和核苷(酸)类似物联合用药治疗出现耐药e抗原阳性的乙肝患者有一定效果[3]，但关于哪种联合方案可获得更佳的临床效果尚无定论。为此，本研究进行了长效干扰素联合恩替卡韦或阿德福韦酯治疗的临床效果及安全性比较，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

研究纳入86例耐药e抗原阳性乙肝患者，均来自新疆医科大学第一附属医院2016年10月-2018年1月收治。纳入标准：①患者疾病诊断均符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[4]中相关标准；②患者均为拉米夫定耐药；③HBeAg 阳性半年以上者。排除标准：①同时感染其他类型肝炎病毒者；②合并其他肝病者；③巨细胞病毒感染者；④人获得性免疫缺陷病毒感染者；⑤未得到控制的严重糖尿病和甲状腺疾病患者；⑥严重血液系统疾病患者；⑦妊娠和哺乳期女性患者；⑧精神异常者。本次研究在经本院医学伦理委员会批准和患者及其家属的同意下执行，以随机数字表法将患者分成各43例的两组，其中以长效干扰素 α-2b联合阿德福韦酯治疗的患者归为A组，以长效干扰素 α-2b联合恩替卡韦治疗的患者归为B组。两组的性别、年龄和肝功能各指标等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具可比性，见表1。

表1 两组的一般资料比较

二、治疗方法

A组：皮下注射聚乙二醇长效干扰素α-2b(厂家：爱尔兰先灵葆雅公司生产，批号：20160423；规格：80 μg/支)，剂量1.0 μg/kg，每周1次；口服阿德福韦酯(厂家：北京双鹭药业股份有限公司生产，批号:160321，规格: 10 mg*10片)，每天1片。

B组：皮下注射聚乙二醇长效干扰素α-2b，用量与A组相同；口服恩替卡韦(江西青峰药业有限公司生产，批号:20160617，规格: 0.5 mg*10片)，每天2片。

两组均治疗48周，随访24周。

三、观察指标与检测方法

治疗应答情况：(1)病毒学应答：检测患者的血清 HBV DNA，血清 HBV DNA 绝对水平< 60 U/mL为病毒学完全应答，计算两组的病毒完全应答率；(2)生化学应答：检测患者血清ALT水平，ALT水平<40 U/L为生化学完全应答，计算两组的生化学应答率。

血清学指标：检测患者的HBeAg 血清学转换情况及HBeAg、HBsAg和HBV DNA的转阴情况，HBeAg 血清学转换指HBeAg 转阴且抗-HBe转阳；HBeAg和HBsAg转阴指血清检测中未检测到HBeAg或HBsAg；HBV DNA转阴指检测不到或低于检测下限(<500 拷贝/mL)。

安全性评价：统计两组患者治疗期间出现发热、注射部位疼痛和皮疹等不良反应情况。

以上血清HBV标志物中ALT采用酶法检测，HBeAg、HBsAg采用微粒酶免疫法检测，检测仪器均为美国雅培公司生产的Cil6200型全自动生化一体机；HBV DNA采用PCR法检测，检测仪器为美国ABI公司生产的7500型实时定量扩增仪。检测时间点为治疗24周、48周及随访24周时。

四、统计学分析

SPSS 21.0统计学软件对研究所得数据处理，计数资料以百分率表示，组间差异以卡方检验；计量数据以均数±标准差表示，组间差异以t检验；以α=0.05为检验水准，当P<0.05时，为差异有统计学意义。

结 果

一、两组治疗应答情况

治疗24、48周及随访24周，两组治疗的病毒学应答率和生化学应答率比较均无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗应答情况比较[n(%)]

二、两组的血清学各指标情况比较

治疗24、48周及随访24周，B组的HBeAg血清学转换情况均优于A组(P<0.05)，两组的HBeAg转阴、HBsAg转阴和HBV DNA转阴情况比较均无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组血清学各指标情况比较[n(%)]

三、安全性评价

治疗期间，两组患者出现的不良反应主要为消化道不适、注射部位疼痛、脱发等。A组、B组的不良反应总发生率分别为30.23%和27.91%，组间比较不存在统计学差异(P>0.05)。详见表4。

表4 两组的安全性评价[n(%)]

讨 论

乙肝病毒变异导致的耐药问题日益突出，受到广大医生和患者的重视。目前，多建议在乙肝患者出现拉米夫定耐药后更换为其他核苷(酸)类似物或长效干扰素治疗。但有研究显示，单用阿德福韦酯、恩替卡韦或聚乙二醇长效干扰素α-2b的效果均不能令人满意[1,2]。如何有效提高出现耐药乙肝患者的治疗效果，延缓病情进展，亟需更深层次的研究证实。

从相关文献对长效干扰素(聚乙二醇长效干扰素α-2b)和核苷(酸)类似物(阿德福韦酯和恩替卡韦)的药理机制分析可以看出两者的抗病毒作用的靶点和机制不同，不存在相互竞争抑制，两者联用或许可改善耐药乙肝患者的治疗效果[5-7]。本研究中，两组治疗24、48周及随访24周，B组患者的HBeAg血清学转换情况均优于A组(P<0.05)，两组治疗应答和HBeAg、HBsAg、HBV DNA转阴的情况及治疗期间的不良反应情况比较差异较小(P>0.05)。结果提示，长效干扰素 α-2b联合恩替卡韦治疗耐药e抗原阳性乙肝对患者的HBeAg血清学转换改善更为明显，两种联合方案对患者的其他疗效指标改善和安全性相当。对结果分析：核苷(酸)类似物对乙肝病毒复制的持续抑制，有利于长效干扰素发挥免疫调节作用，而长效干扰素又可降低核苷(酸)类似物耐药的产生，两者联合可以优势互补，获得较好的治疗效果[8]；HBsAg消失或促进血清学转换是慢性乙肝抗病毒治疗关键[9]，两组在改善患者血清学转换方面的差异，分析可能与恩替卡韦可选择性的抑制HBV DNA复制，发挥更强的抗病毒活性有关。Lee[10]的相关研究亦显示，恩替卡韦较其他核苷(酸)类似物具有更好的抗病毒治疗效果和维持时间长，且耐药率低，与本研究结果相近。

综上所述，长效干扰素 α-2b联合阿德福韦酯或恩替卡韦治疗耐药e抗原阳性乙型肝炎均具有较好的临床治疗效果。其中，恩替卡韦参与的联合治疗方案能明显改善患者的HBeAg血清学转换情况，应用价值更高。