李文庭 杨亮 何宏亮 赵宗豪 李宜

随着社会的发展, 由药物 (包括化学药品, 生物药品, 保健品及传统中药等)诱发的肝功能损伤频繁见诸报道, 重者可发展成为肝功能衰竭甚至死亡。目前对于药物性肝炎(Drug-induced liver injury, DILI) 的治疗主要包括保肝，降酶等药物，疗程较长，效果不明确[1-2]。而糖皮质激素(glucocorticostemid，GC)在DILI中的使用仍有一定争议，本文进一步探索了糖皮质激素对重度肝损伤的疗效，总结如下。

资料与方法

一、 资料与方法

选取2018年5月—2020年1月我科收治的33例DILI患者， 入选患者均严格参照《药物性肝损伤诊治指南》中的诊断标准[1]，所有患者的RUCAM评分均>6分，部分>8分。 纳入标准：(1) 患者出现显著肝功能损害；(2) 年龄>18周岁；(3) 有明确用药史； (4) 同意使用糖皮质激素。排除标准：(1) 合并HAV, HBV, HCV, HEV等嗜肝病毒感染；(2) 伴有严重心、肾或其他器官疾病者；(3) 有激素使用禁忌者；(4) 有出血倾向者。

按照指南将DILI的肝功能损伤程度分成6级[1]： 0级(无肝损伤)，1级(轻度肝损伤)，2级(中度肝损伤)，3级(重度肝损伤)，4级(肝衰竭)，5(致命)。按照诊断标准，观察组1级8例，2级4例, 3级9例，治疗组12例均为3级。

二、方法

根据患者是否使用激素, 将患者分为2组。观察组(21例)接受常规治疗,包括还原性谷胱甘肽(1.8 g/d),异甘草酸镁(150 mg/d),腺苷蛋氨酸 (1.0～1.5 g/d)等, 治疗组(12例) 接受常规治疗一段时间后，加用糖皮质激素治疗,初始剂量为琥珀酸氢化可的松(150～120 mg/d)或甲强龙 (40 mg/d)或地塞米松(10 mg/d)。根据患者生化检验结果调整激素剂量。在此基础上观察激素治疗效果及不良反应。

三、观察指标及疗效判断

(一) 疗效观察指标：观察治疗前以及治疗不同时间点患者转氨酶以及胆红素的变化。不良反应观察指标：观察患者在治疗过程中是否出现出血，感染(包括自发性腹膜炎或其他器官感染)，病情反复或加重(肝功能反跳)。

(二) 疗效判定：有效：自觉症状消失，患者血清胆红素在治疗第三天下降10%以上或第7天下降30%以上，减量后，肝功能无反跳。无效：未达到上述治疗标准[3]。

四．统计学分析

结 果

一、一般资料

综合分析33例患者的基本资料, 两组患者在男女比例(8/13 vs 8/4，P>0.05)，年龄[(43.6±12.3) vs (52.9±16.5)岁,P>0.05] 均无明显差异。

二、33例DILI患者的年龄分布及构成比

本文分析了33例DILI患者的年龄分布及构成比，结果显示，<18岁的患者1例(3%)，18～60岁10例(30%), >60岁22例(68%)，说明DILI易发生于老年患者。

三、DILI涉及的药物及构成比

本文回顾性分析了33例患者的药物使用情况，结果显示在构成DILI的药物中，15例是中药(中成药) (46%),4例为抗生素 (12%)，4例为高血压药物 (12%)，2例为肿瘤靶向药物 (6%)，2例为抗抑郁药物(6%)，1例为降脂药 (3%)，1例为抗肿瘤药物 (3%)，1例为消化系统药物 (3%)，3例为其他药物 (9%)。

四、33例生化指标变化以及疗效评价

本文分析了33例患者的辅助检查结果， 结果显示，观察组患者初始ALT明显高于治疗组(P<0.05), 血清胆红素明显低于治疗组(P<0.05)，肝损伤程度低于治疗组 (P<0.05)。而其他指标如AST, G-GT, ALP以及PT-INR 均无明显差异(P>0.05)，见表1。

在研究中，治疗组患者(12例)入院时生化指标提示血清转氨酶以及胆红素明显升高，常规治疗3～5天后，ALT 下降，但总胆红素升高。加用激素后1周，患者血清胆红素明显下降，在后续的减量维持中仍稳步下降，肝损伤程度明显减轻(P<0.05)。

纵观病情发展，在治疗开始前，治疗组患者肝损伤程度明显高于观察组(P<0.05)。治疗结束后，两者患者肝损伤严重程度无明显差异，说明激素能促进重度药物性肝损的恢复，在疾病治疗过程中，主要表现为ALT/AST及STB的变化，而G-GT及ALP变化不明显。综合分析两组患者治疗1周时的有效率，观察组为11例(50%)，而治疗组为11例(91%)，差异有明显统计学意义(确切概率法，P=0.02)。

五、不良反应观察

观察组部分患者出现肝功能反复，表现为血清胆红素升高；1例出现发热，但未出现自发性腹膜炎等感染。治疗组患者未出现明显不良反应。两者不良反应率无明显差异 (P>0.05)。

表1 33例患者治疗过程中辅助检查结果

讨 论

随着社会的不断进步，由药物、保健品等诱发的DILI的发病率不断升高[4, 5]。流行病学资料显示，DILI在欧美国家发病率约0.001%～0.02%，在我国约为1.7%[6], 且中药(中成药)为我国DILI患者的主要诱因[7]。本研究对33例患者的病因构成分析显示，15例患者(46%) 诱因为中药(中成药)，其次为心血管类药物，提示临床医生需注重这些药物的不良反应。同时，DILI可发生于各个年龄阶段的不同人群[8], 本研究显示，60岁年龄段患者占总数的67%，明显高于年龄<60岁患者，这可能与老年患者基础疾病较多，且长期服用中(成)药及心血管药物有关。

我国学者的大样本研究显示：对于首次发作DILI患者，49%的患者表现为ALT升高 (高于5倍正常值)，大部分患者表现为肝细胞性损伤及随后的胆道系统损害。本研究纳入的33例患者，均出现明显的转氨酶及胆红素升高，15例患者(45%)ALT，20例患者(61%) 总胆红素升高超过5倍正常值，与文献相符。在诊治过程中，ALP及GGT变化不明显，治疗结束后水平无明显下降，说明ALP和GGT不能及时准确反映疾病的转归。在肝损的严重程度分级中，PT-INR被认为是重要的指标，但本研究中33例患者均无明显延长，且与疾病严重程度无明显相关关系，这可能与本研究样本量较小有关，在今后的研究中，有必要扩大样本量，研究PT-INR在DILI转归中的作用。

目前常规治疗对重度肝损伤患者(3级以上)疗效不佳，易出现肝功能波动，甚至迁延不愈，转为慢性可能。在本研究中，常规治疗组患者(21例，9例为重度肝损伤)，在治疗1周后，肝功能无明显改善，甚至出现肝损加重，这也说明常规药物对重度肝损伤疗效有限。

基于此，学者们尝试将GC应用于DILI[9]，特别是重度肝损伤患者的治疗。CHIN等[10]认为，在DILI患者治疗6周仍无效的情况下可使用大剂量GC。 周超等认为对于进展较快的重症患者，使用GC效果明显[11]。张玉果等研究表明，对于重症DILI患者，早期使用GC，能明显改善患者临床症状及生化学指标，降低病死率[12]。目前对于激素的使用时机及剂量仍存在一定争议：主要体现在用药时机，剂量，品种和疗程等，同时，GC仍存在一定的不良反应，这也限制了GC的广泛应用[2]。鉴于此，医务工作者们认为在疾病早期使用小剂量GC治疗重症肝病[13-14]，能收到显著效果。

本文纳入的12例重度DILI患者，在排除激素禁忌证后，均在疾病早期使用了GC治疗，剂型包括甲强龙、琥珀酸氢化可的松(HCSS)，地塞米松等，从小剂量开始 (HCSS约 150～200 mg)，若短期内(3～5 d)患者血清胆红素明显下降，调整GC用量，给予小剂量维持。结果显示，治疗1周内，血清胆红素下降幅度多达50%，有效率达92%，明显高于观察组，说明早期使用GC能短期内明显改善肝功能损害。随后调小剂量GC维持过程中，血清胆红素进一步下降，且均未出现肝功能反复、感染、腹水、出血等不良反应，提示GC治疗重度DILI的有效性和安全性。在整个治疗过程中，ALT及总胆红素均显著下降，对激素应答良好，这与文献报告相符[15]。提示在DILI早期，在排除禁忌证后积极使用糖皮质激素治疗，效果良好。