薛宏丽 白晶 单洪 秦丽莉

原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球导致死亡的第二大恶性肿瘤[1]，我国原发性肝癌的发病率和病死率约占所有癌症的第二位[2]，严重威胁人类健康。目前为止，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是导致原发性肝癌的首要危险因素。早期诊断和治疗对提高肝癌患者的生存率至关重要。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)是乙型肝炎病毒感染的重要诊断标准之一，研究表明，HBsAg定量检测可以一定程度反映感染细胞的数量和肝脏病变的严重程度[3-4]，HBsAg定量检测还可作为肝细胞癌发展的预测因素[5]。本研究主要探讨HBsAg定量在乙型肝炎肝硬化和乙型肝炎肝硬化并发肝癌患者中的变化，以期为乙型肝炎相关性肝癌的早期诊断提供临床指导意义。

资料与方法

一、研究对象

收集2016年1月—2019年10月辽宁省人民医院感染科住院的乙型肝炎肝硬化并发肝癌患者54例，选择同期住院的乙型肝炎肝硬化患者72例作为对照。肝癌的诊断标准均符合2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的原发性肝癌诊断标准[6]。乙型肝炎肝硬化符合中华医学会感染病分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]。其中男性94例 ，女性 32例，男女比例约3∶1 ，年龄39～86岁，平均年龄(59.48±12.06)岁，其中乙型肝炎相关性肝癌患者(观察组)54 例，男性42例 ，女性12例；乙型肝炎肝硬化患者(对照组)72 例，男性52 例 ，女性20例。

二、研究方法

(一)仪器与试剂HBsAg定量检测仪(雅培公司)及配套试剂(曼贝试剂)；HBV DNA定量检测仪(罗氏公司)及配套试剂(湖南圣湘公司)；

(二)研究方法 采用回顾性分析方法，收集患者的一般资料和相关指标，分析性别、年龄、病程、HBV DNA(PCR)、HBsAg定量的差异。HBsAg定量检测采用化学发光法，单位IU/mL；HBV DNA定量检测采用集合酶链反应(PCR)，单位是IU/mL，检测下限是1×102IU/mL。

三、统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组患者性别构成比采用χ2检验，两组患者年龄、病程、HBsAg定量、HBV DNA(PCR)水平比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料的比较

两组患者性别构成比及年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 一般资料的比较

二、HBsAg定量和HBV DNA定量水平的比较

两组患者HBsAg定量水平比较，差异有统计学意义(t=-5.990，P<0.001)；两组患者HBV DNA定量水平比较，差异有统计学意义(t=-4.092，P<0.001)。见表2。

表2 HBsAg定量与HBV DNA 定量水平的比较(Ig IU/mL，±s)

讨 论

据世界卫生组织统计，我国原发性肝癌发病人数占全球总发病人数的50%。目前在我国，70%～90%的原发性肝癌发生在肝炎肝硬化(Liver cirrhosis,LC)的基础上，肝硬化患者HCC的5年累积发生率为5%～30%[8-9]，LC进展到HCC约10～20年。原发性肝癌具有起病隐匿、恶性程度高、病情进展快、存活周期短等特点。HCC早期因无明显症状而不易诊断，确诊时大多已经处于晚期，甚至伴有远处转移和癌栓形成，错失了治疗的最佳时机。虽然近年来抗病毒药物的广泛应用、肝癌治疗方法不断增多，但是，总体上肝癌5年生存率仍较低。因此，肝癌的早期诊断和治疗尤为重要，何种指标能够有效地对肝硬化等高危人群进行HCC的早期诊断筛查，做到早期诊断和治疗，改善HCC的生存率，是临床工作中一直探讨的难点。

HBsAg是HBV S基因表达的一种糖基化包膜蛋白，是HBV感染最先出现的病毒学标志。HBsAg的合成途径较为复杂，大部分发生在内质网中。HBsAg有两个合成途径，血清中的HBsAg主要来源于与肝细胞核基因整合的共价闭合环DNA(covalent closed circular DNA，cccDNA)的转录和翻译结果，另一个是以宿主基因中整合的HBV DNA序列为模板进行转录翻译[10]。多项研究显示，血清HBsAg定量水平与肝细胞内cccDNA水平有良好的相关性[3-4]，与患者体内检出的HBV DNA水平存在明显的正相关性，而且HBsAg定量水平在慢乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者中呈逐渐下降趋势[11-14]。HBsAg联合HBV DNA检测可预测肝脏疾病进展，在HBV DNA低值或检测不到的情况下，HBsAg定量检测可作为HBsAg清除、疗效判断和肝细胞癌发展的预测因素[15]。而HBeAg是否可以作为HCC的预测因素，大量研究观点尚不一致[16]。因此，本研究探讨HBsAg定量在乙型肝炎肝硬化和肝硬化并发肝细胞癌患者中的变化，以期为乙型肝炎相关性肝癌的早期诊断提供临床指导意义。

本研究结果显示，乙型肝炎相关性肝癌患者HBsAg定量及HBV DNA 水平均明显低于单纯乙型肝炎肝硬化患者，差异有统计学意义，这与国内外关于HBsAg定量水平在慢乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者中呈逐渐下降趋势的研究相一致。对于这种变化，研究者认为可能是由于HBV 侵入机体后产生的特异性细胞免疫应答和体液免疫应答，从而造成肝细胞损害，随着疾病的不断进展，肝细胞损伤程度逐渐加重，破坏范围逐渐广泛，肝细胞纤维化容积逐渐增加，而导致功能性肝细胞容积逐渐减少，肝脏储备能力下降，HBV DNA与宿主细胞整合，引起基因突变、染色体重排和损坏，并沉默抑癌症基因或激活原癌基因，导致肝细胞癌的发生[17]，直接影响病毒复制的频率，导致HBV DNA下降，HBsAg的合成和分泌也逐渐减少[18]。也就是说，随着肝损伤不断加重， HBsAg和HBV DNA定量水平可能越低，但这并不能完全说明乙型肝炎病毒复制不活跃，肝细胞内cccDNA数量相应减少，病情好转，而要高度警惕原发性肝癌的发生[19]，在积极抗病毒治疗的基础上，此阶段应加强肝细胞癌的筛查。尤其当出现HBsAg定量成倍下降，且HBeAg含量下降甚至转阴，HBeAb含量逐渐增高的情况时，肝癌的发生率也逐渐增加[20-21]。此时HBV DNA定量水平可能低于最低检测值，而HBsAg定量检测方法简单、价格低廉，HBsAg定量检测联合血清AFP和影像学检查可以提高早期肝癌的检出率，值得临床广泛应用。

综上所述，乙型肝炎相关性肝癌患者的HBsAg定量及HBV DNA 水平均明显低于单纯乙型肝炎肝硬化患者，HBsAg定量在肝硬化进展为肝细胞癌的过程中逐渐下降，表明HBsAg定量可以作为肝细胞癌发生和发展的预测因素，可以联合血清AFP和影像学检查来提高早期肝癌的检出率。