张海军 张宏娟

轻微肝性脑病指无明显症状，但智力及神经检测异常的早期肝性脑病[1]。患者常表现为记忆减退、认知功能障碍[2]。人大脑半球内侧的楔前叶与认知功能及意识管理密切相关，推测轻微肝性脑病患者双侧楔前叶活动异常与全脑功能连接受损可能有关。静息态功能性核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是临床常用于评估神经系统疾病的影像学方法。有研究发现，fMRI影像学显示肝性脑病患者双侧苍白球与认知功能障碍有关[3]，但目前关于双侧楔前叶与神经影像学报道较少，本研究采用fMRI影像学观察轻微肝性脑病患者大脑双侧楔前叶活动变化，探究其与大脑其他区域连接强弱程度变化关系。

资料与方法

一、一般资料

选取2016年5月—2019年3月于本院治疗肝性脑病的患者95例作为观察组。纳入标准：①年龄40～65岁；②按《中国肝性脑病诊治共识意见》(2013版)中的轻微肝性脑病诊断标准[4]，经心理智能测验、数字连接试验及数字符号实验联合诊断为轻微肝性脑病；③无其他神经及精神疾病。排除标准：①近1月内服用精神疾病相关药物；②头动过大：平动>0.5 mm、转动>0.5°。另选择同期于我院进行体检合格健康者95例作为对照组。观察组患者年龄41～65岁，平均(51.71±2.36)岁，男45例，女50例。对照组年龄42～64岁，平均(48.83±2.39)岁，男44例，女51例。两组年龄、性别比较无差异(P>0.05)。本研究获医学伦理委员会批准，两组对研究内容均充分知晓，自愿签署知情同意。

二、方法

入院后第2日清晨对观察组患者空腹抽静脉血，进行肝功能检查，同时检测血氨水平，以评估患者病情严重程度。肝功能通过常规血液生化检查，血氨水平通过干化学法测定。对照组于体检当天进行检测。采用西门子Aera XQ MR扫描仪对两组研究对象头部进行扫描。扫描时让扫描对象保持安静状态，并采用海绵固定。使用梯度回波一回波平面(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)脉冲序列，90°翻转角，矩阵64×64，扫描时间维持6 min，共采集180次(即180个时间点)。扫描完成后，对采集图像进行数据处理。采用静息状态fMRI数据处理助手软件，首先去除前10次扫描图像，对头动及时间层进行矫正，再对数据平滑处理，去除线性漂移及协变量。低通滤波处理，再使用WFU PickAtlas 3.0软件，选择双侧楔前叶区为种子点，以种子体素相关性脑功能分析方法为理论基础，采用皮尔森(Pearson)相关分析法，分析患者种子区即双侧楔前叶，与全脑其他区域时间信号相关系数r。再使用Fisher-Z变换，将r转换为Z，Z表示大脑中两个区域间连接的强弱程度。

三、观察指标

①两组患者血氨水平、数字连接试验及数字符号实验结果。数字连接试验是将25位阿拉伯数字印于纸上，让患者按照大小顺序连接起来，记录连接所需时间及连接错误率。数字符号试验是让患者在90s内按照顺序填写相应符号，记录填写正确个数。数字连接试验结果越高、数字符号实验结果越小表示患者记忆、认知功能受损越严重。②两组左侧楔前叶与全脑其他区域连接强弱程度。③两组右侧楔前叶与全脑其他区域连接强弱程度。④观察组大脑2个脑区连接强弱存在差异的脑区与患者血氨水平、数字连接试验及数字符号实验结果的相关性。

四、统计学分析

使用SPSS23.0软件进行统计分析，采用独立样本t检验比较两组血氨水平、数字连接实验及数字符号实验结果、两组双侧楔前叶与全脑其他区连接强弱程度。使用REST-V1.8软件对fMRI扫描数据进行统计分析。相关性分析采用spearman分析法。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者血氨水平、数字连接试验及数字符号实验结果比较

观察组血氨水平、数字连接试验结果高于对照组，数字符号实验结果低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者血氨水平、数字连接试验及数字符号实验结果比较

二、两组左侧楔前叶与全脑其他区域连接强弱程度比较有差异的脑区

观察组左侧楔前叶与左侧顶下小叶、右侧额上回、左侧岛叶、左侧中扣带回的连接强度比对照组低(P<0.05)；观察组左侧楔前叶与左侧额上回连接强度比对照组高(P<0.05)，无其他连接强度增强或降低脑区，见表2。

表2 两组左侧楔前叶与全脑其他区域连接强弱程度比较有差异的脑区

三、两组右侧楔前叶与全脑其他区域连接强弱程度比较有差异的脑区

观察组右侧楔前叶与右侧缘上回、右侧颞极、双侧前额叶、内侧扣带回及左侧颞上回的连接强度比对照组低(P<0.05)；观察组右侧楔前叶与左侧后扣带回的连接强度比对照组高(P<0.05)，无其他连接强度增强或降低脑区，见表3。

表3 两组右侧楔前叶与全脑其他区域连接强弱程度比较有差异的脑区

四、两组大脑脑区连接强弱程度比较存在差异的脑区与患者血氨水平、数字连接试验及数字符号实验结果的相关性

观察组患者双侧楔前叶与全脑其他区连接强弱程度与对照组比较有差异的脑区与患者血氨水平、数字连接及数字符号实验结果无明显相关性(P<0.05)，见表4。

表4 spearman相关分析

结 论

静息态fMRI技术是现代医学临床的新兴神经影像学成像方法[5]。其原理是当神经活动状态活跃时，血流动力系统运输氧量大量增加[6]。同一时刻血氧浓度相依对比(Blood oxygen-level dependent, BOLD)低频信号发生同步的不同脑区功能具有一致性，因此检测BOLD信号大小可评估不同脑区间连接功能强弱[7]。轻微肝性脑病患者智力、行为障碍情况尚未加重，但大脑神经活动已发生异常，多数患者还伴有血氨升高[8]。大脑内与记忆相关的双侧楔前叶区神经活动障碍，可导致双侧楔前叶与全脑其他脑区连接功能的一致性被破坏[9]。

本研究发现，观察组血氨水平较高，提示轻微肝性脑病患者确实存在高血氨情况。同时观察组数字连接试验结果较高，数字符号实验结果较低。表明轻微肝性脑病患者存在智力障碍及记忆减退情况。通过fMRI扫描两组大脑后本研究发现，与对照组健康者左侧楔前叶与全脑其他区域的连接强度比较，观察组左侧楔前叶与左侧顶下小叶、右侧额上回、左侧岛叶、左侧中扣带回的连接强度较低，与左侧额上回连接强度较高，与其他脑区未见差异。表明轻微肝性脑病患者左侧楔前叶与左侧顶下小叶、右侧额上回、左侧岛叶、左侧中扣带回及左侧额上回区域存在较强连接功能异常情况。分析其原因可能顶叶是大脑感觉中枢所在区域，与失读症发现密切相关，额上回与情景记忆及认知功能有关，岛叶受损与失语及精神障碍有关，扣带回与抑郁症状有关[10]。因此这些区域与左侧楔前叶连接能力在轻微肝性脑病发生时出现异常。本研究发现，与对照组比较，观察组右侧楔前叶与右侧缘上回、右侧颞极、双侧前额叶、内侧扣带回及左侧颞上回的连接强度较低，与左侧后扣带回的连接强度较高，与其他区域连接未见异常。可能是由于缘上回属顶下叶，也与感觉障碍及失读症发生密切相关，颞极受损与智力障碍有关，颞上回属颞叶，与听觉、记忆及情感处理能力相关。因此轻微肝性脑病患者会出现右侧楔前叶与以上区域连接功能异常情况。本研究发现，经spearman相关分析，观察组患者双侧楔前叶与全脑其他区连接强弱程度与对照组比较有差异的脑区与患者血氨水平、数字连接试验及数字符号实验结果无明显相关性。可能是由于轻微肝性脑病患者病情较轻，且不是所有肝性脑病患者都会出现血氨升高情况，因此与脑区连接功能异常不具有直接相关关系。

综上所述，采用静息态fMRI技术发现，轻微肝性脑病患者双侧楔前叶与部分其他脑区连接强度发生异常，表明双侧楔前叶与其他脑区的连接能力与患者行为习惯改变、记忆减退等临床症状密切相关。但左右侧楔前叶与全脑各区域连接强度不具有一致性，推测左右侧楔前叶与其他脑区连接功能不完全相同，后续研究可加大样本量针对特定脑区，深入研究。