黄显光 李松湖 黄玫婷 吴光耀 张富 岑晓红

评估肝硬化患者食管静脉曲张(esophageal varices，EV)的存在对预防其引起的静脉曲张出血(EV blooding，EVB)具有重要的临床意义[1-3]。近年来，各种非侵入性标记物，如瞬时弹性成像技术(FibroScan)、天冬氨酸转氨酶(AST)与丙氨酸转氨酶(ALT)比值(AST/ALT)、AST与血小板比值指数(APRI)、血小板计数与脾脏直径(PL/SD)、纤维化指数-4(FIB-4)、纤维化指数、King评分等，已被证明是预测肝硬化患者是否存在EV的简单、无创的实用方法[4-6]。然而，它们在临床实践中的预测效能是不确定的。这些研究的结论在不同的人群和肝硬化的不同病因中有所不同[6-7]。此外，也不清楚这些指标是否能有效预测EVB。在此背景下，本研究旨在评估这些非侵入性标记物在预测肝硬化患者中是否存在EV以及鉴别有EVB患者的能力。

资料与方法

一、一般资料

这项回顾性单中心研究经本院伦理机构委员会的批准，并且从研究中包括的每位患者获得了知情同意。从2016年1月至2019年2月，在本院数据库中提取了所有肝硬化患者。这些患者均通过肝活检的病理分析和/或非侵入性标记物(血清标记物和成像技术，如FibroScan)的组合证实了肝硬化的诊断[8]。在研究期间，共有272例连续肝硬化患者接受了腹部CT检查；17例未进行对比增强成像和41例未接受上消化道内镜检查被排除。上消化道内镜检查时门静脉高压并发症(即服用β受体阻滞剂，经颈静脉肝内门体分流术，既往静脉曲张结扎术，n = 73)接受预防性治疗的患者，门静脉血栓形成者(n = 23)，肝切除史(n = 10)，食管癌(n = 5)或肝脏局部治疗史(n = 17)被排除。因此，最终纳入研究人群包括86例患者(58例男性，67.4%)，平均年龄(60.1±13.2)岁。

二、实验室和胃镜评估

所有患者在住院后2 d内接受详细的临床和实验室评估、超声检查和胃镜检查。对每例患者，收集年龄、性别、病史、药物使用、肝硬化病因、是否有腹水、足水肿、黄疸和肝性脑病的数据。实验室数据包括血红蛋白、血小板计数、AST和ALT水平、总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、丙种球蛋白、凝血酶原时间与国际标准化比值(INR)和血清肌酐。此外，所有患者均根据Child-Pugh分级进行分类。采用FibroScan 502瞬时弹性扫描仪(法国Echosens公司)进行肝脏硬度检测，获得FibroScan值。此外，计算每个患者的以下非侵入性标记物：AST/ALT、APRI、PL/SD、FIB-4、纤维化指数和King评分[4]。在胃镜检查中，根据指南的建议，由一名经验丰富的胃镜检查者根据静脉曲张的形态将其分为轻、中、重三类，胃镜检查者不知道(盲)非侵入性标记物的数据。

三、数据处理

有无EV和有无EVB患者之间性别分布、肝硬化病因、疾病类型和Child-Turcotte-Pugh分级的比较采用Fisher精确检验；年龄、生化参数和预测因子的比较采用Mann-Whitney U检验。通过ROC曲线计算的敏感度、特异性值和曲线下面积(AUC)来评估预测因子对EV和EVB的诊断性能。将二元logistic回归用于评估非侵入性标记物与EVB之间的关联。最初，运行原始(未调整)模型。计算了粗OR、95%CI和P值。随后进行多变量调整后的logistic回归分析，包括人口统计学特征、肝硬化病因、疾病类型、Child-Pugh分级、生化参数和预测因子均采用反向逐步消除法，P值退出设定为> 0.10。计算了多变量调节OR及其各自的95%CI。在所有情况下，P值≤0.05认为具有统计学意义。所有的统计分析都是在SPSS 19.0版进行。

结 果

一、有无EV患者的基线特征

在86例肝硬化患者中，有59例出现EV，发生率为68.6%。表1显示了EV组(n=59)和非EV组(n=27)患者的基线特征分布。与非EV组相比，酒精性和/或病毒性肝硬化病因在EV组患者中更为普遍(P<0.05)。并且EV组患者的INR平均值和大多数非侵入性指标(FibroScan值、纤维化指数、King评分、FIB-4、APRI和PL/SD)均显著高于非EV组(P<0.05)。

表1 有无EV患者的基线特征比较

二、有无EVB患者的基线特征

在86例肝硬化患者中，有21例出现EVB，发生率为24.4%。表2显示了EVB组(n=21)和非EVB组(n=65)患者的基线特征分布。与非EVB组相比，EVB组患者的血红蛋白显著降低(P<0.05)，而FibroScan值显著升高(P<0.05)。

表2 有无EVB患者的基线特征比较

三、无创标志物在EV预测中的应用

表3显示了无创标志物在检查EV的诊断性能以及各指标的最佳截止值。总体而言，FibroScan值在预测EV方面具有最高的灵敏度(84.2%)、PPV(72.4%)、AUC(0.73)和准确度(74.7%)。

表3 无创标志物在回顾性分析中预测EV的作用

四、无创标志物在EVB预测中的应用

表4显示了无创标志物在检查EVB的诊断性能以及各指标的最佳截止值。总体而言，FibroScan值在预测EVB方面具有最高的特异性(75.3%)、PPV(51.3%)、AUC(0.70)和准确度(70.2%)。结果表明FibroScan值可以作为EVB的有效预测指标。

表4 无创标志物在回顾性分析中预测EVB的作用

五、无创标志物与EVB的关系

在原始(未调整)二元逻辑回归模型中(表5)，EVB与FibroScan值之间存在显著相关性(OR=1.20；95%CI：1.03-1.39)，通过向后逐步消除程序调整人口统计学特征、临床参数和所有生物标志物，FibroScan值是EVB的强有力且重要的“预测因子”(OR=1.57；95%CI：1.15-2.14)。其他非侵入性标记物(纤维化指数、King评分、APRI、PL/SD和AST/ALT)未显示与EVB存在显著关联。

表5 无创标志物与EVB的关系

讨 论

本研究试图评估不同非侵入性标记物预测肝硬化患者EVB的效能，结果显示，在多变量调整逻辑回归模型中，只有FibroScan值是EVB的重要独立预测因子，证实了Stefanescu等[9]报道FibroScan值是排除肝硬化患者大静脉曲张存在的良好预测因子的结论，表明FibroScan值与肝硬化患者EVB的发生密切相关。

目前已证实，在各种临床条件下，通过测量FibroScan值可以准确预测肝纤维化，在一些研究中还发现FibroScan值与门脉高压的严重程度相关[9-10]。由于EVB的进展直接由与肝纤维化相关的门静脉高压引起[10]。因此，理论上FibroScan值可以预测EVB。几项研究对FibroScan值与EV之间的关系进行了报道，结果并不一致，从良好的相关性[9-10]到完全没有相关性[11]。在一些研究中，FibroScan值测量被发现是EV的一个很好的预测指标，ROC曲线下的面积在0.76～0.84之间[9-10]。根据其截止值(分别为13.9 KPa、17.6 KPa或21.3 KPa)不同，预测EV存在的灵敏度从95%下降到79%，特异性从43%上升到70%。使用较高的截止值(30.5 kpa)预测EVB，可以获得可接受的灵敏度和特异性(分别为76%和80%)，但阳性预测值不超过54%[12-13]。在本研究中，当FibroScan值的截止值设定为19 KPa，预测EV存在的ROC为0.73，并且其灵敏度为84.2%，PPV为72.4%。当FibroScan值的截止值设定为38 KPa，预测EVB的ROC为0.70，特异性为75.3%，NPV为78.0%，而PPV为51.3%。虽然，本研究发现FibroScan值相比于其他指标在预测EV、EVB方面具有最高的AUC和准确度，但是其临界值仍然是一个争论的问题，其在预测EVB方面的灵敏度和PPV较低，不允许其在当前的临床实践中独立使用。此外，研究结果没有前瞻性和独立的验证。因此，应谨慎考虑FibroScan值的有效性和适用性。

另一方面，本研究中其他与肝纤维化相关的血清标志物如纤维化指数、FIB-4、AST/ALT都能有效预测EV的发生，与其他类似研究报告的结果一致[14-16]。APRI最初开发用于慢性丙型肝炎患者纤维化分期的无创预测指标，并且表现出良好的表现(显著纤维化和肝硬化的ROC分别为0.88和0.94)[17]。当用于预测肝硬化患者的EV时，APRI表现不那么理想：在一项纳入有限数量患者的研究中，其预测EV的ROC为0.62[18]。在本研究中，APRI预测EV表现出与文献类似的ROC，为0.57，诊断效能低于其他指标。然而，上述指标在预测EVB方面均表现出准确性不足，预测范围为0.45至0.55。这些发现表明，在本研究样本中，除了FibroScan值外没有一个非侵入性标记物是EVB的有用预测因子。

总之，本研究基于不同病因的肝硬化患者的调查结果显示，FibroScan值是肝硬化患者EVB最可靠的预测因子。尽管诊断准确率低，FibroScan值是最有效的非侵入性肝纤维化标志物，可作为EVB的初步筛查工具。在未来的大型前瞻性研究中，有必要进一步确定FibroScan值在EVB预测中的诊断准确性。