王骁 周锡建 顾培

近年来，精确放疗技术应用广泛，对中晚期无手术指征尤其是并发门脉癌栓的原发性肝癌(PLC)患者，其能实现肿瘤精确照射，提高局部控制率[1-2]。而大量报道显示，放疗虽是抗PLC的常规手段，但会对免疫系统造成不同程度的打击，引起免疫系统部分或完全抑制，促使HBV大量复制出现再激活，进一步加重肝功能损伤，严重情况下会诱发肝衰竭[3-4]。另有研究发现，肝细胞癌患者全身化疗后乙型肝炎发生率约占60%左右，主要与HBV再激活有关[5]。目前虽有报道指出精确放疗技术可减少中晚期PLC患者放射性肝病发生风险，但关于其是否会诱发HBV再激活及其具体机制，临床鲜有报道[6]。

资料与方法

一、 一般资料

选择解放军联勤保障部队第九○四医院PLC患者138例为对象，纳入时间为2016年5月—2019年5月，男77例，女61例，年龄18～85(57.9±7.7)岁。PLC诊断参考《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》[7]；所有入选患者年龄≥18岁，均无法行根治性切除手术；肝功能Child-Pugh分级为A或B级；入组前3个月内未接受过放化疗、介入及其他治疗；均耐受精确放疗；临床资料完整。排除标准：(1)心、肾等重要器官功能不全及意识障碍或精神疾病；(2)严重凝血功能障碍及出血倾向；(3)肝Child-Pugh分级为C级；(4)其他肝炎病毒或艾滋病毒感染；(5)近期急性感染；(6)合并自身免疫性疾病；(7)已出现肝外转移和(或)远处转移；(8)其他恶性肿瘤；(9)既往有肝脏放疗史；(10)妊娠或哺乳期妇女。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

二、方法

(一)治疗方法 实施三维适形放疗或调强放疗。行原发肿瘤和门脉癌栓勾画，判断大体肿瘤体积(GTV)，外扩GTV至1.0～1.5cm，形成计划靶体积(PTV)。设定PTV边缘剂量为1.8～2.0 Gy/次，5次/周，持续25～33次，总剂量维持45～64 Gy，疗程5～7周。患者放疗前及放疗期间均配合护肝治疗，行血常规、肝肾功能等检查。疗程结束后采用门诊复查形式随访12周。HBV再激活判断标准[9]：患者放疗期间或放疗结束后与基线水平比较，HBV DNA定量升高>10倍；或HBV DNA定量由<检测下限的基线水平升高达可检测水平。

(二)检测方法 采用美国ABI公司ABI PrismsTM-7900实时荧光定量聚合酶链反应分析仪测定HBV DNA(江苏默乐生物科技)；电化学免疫发光法测定HBeAg水平(厦门海菲生物技术)；以美国贝克曼库尔特公司AU5800型全自动生化分析仪，酶法测定AST、总胆红素(TBil)、ALT、碱性磷酸酶(ALP)水平(北京利德曼生化技术)；采用西班牙BioSystems公司A15型全自动特定蛋白分析仪，散射速率比浊法测定血清白蛋白(Alb)水平(西安回天血液制品)；采用迈瑞公司生产的BC-5800型全自动血液细胞分析仪检测白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)水平(上海哈灵生物科技)；采用法国Stago公司生产的STA-R型全自动血凝分析仪，一期法测定凝血酶原时间(PT)(上海颖心实验室设备有限公司)。

三、统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，以百分率(%)表示计数资料，组间行χ2检验；以均数±标准差表示计量资料，组间行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、PLC精确放疗后HBV再激活发生情况分析

138例PLC患者均行精确放疗，有34例(24.6%)发生HBV再激活，其中精确放疗后4周发生6例(4.3%)，8周发生16例(11.6%)，12周发生12例(8.7%)，均纳入HBV再激活组；104例(75.4%)未发生HBV再激活，归入HBV未激活组。

二、HBV再激活组与HBV未激活组基线资料比较

HBV再激活组肝功能Child-Pugh分级为B级所占比例显著高于HBV未激活组(P<0.05)，血清HBV DNA >1.0×104拷贝/mL所占比例显著高于HBV未激活组(P<0.05)，肿瘤大小等基线资料较HBV未激活组差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 HBV再激活组与HBV未激活组基线资料分析

续表1

三、影响PLC患者精确放疗后HBV再激活的多因素logistic回归分析

以精确放疗后HBV再激活为因变量，以上述差异显著的单因素为自变量，归入logistic回归模型(肝Child-Pugh分级为A级赋值1分，反之0分；HBV DNA>1.0×104拷贝/mL赋值1分，反之0分)。结果显示，肝功能Child-Pugh分级、HBV DNA水平是PLC患者精确放疗后HBV再激活的独立影响因素(P<0.05，见表2)。

讨 论

据调查，目前精确放疗技术已被临床广泛应用治疗各种恶性肿瘤(如食管癌、肺癌等)，包括三维适形放疗等[8]。但有报道显示，PLC患者三维适形放疗致HBV再激活率高达23.21%[9]。Paul等[10]报道，PLC患者三维适形放疗后HBV再激活率达20%～30%。而本研究发现，PLC患者精确放疗后HBV再激活率为24.6%，与上述报道相似。可见，HBV再激活属PLC精确放疗后严重并发症，需引起临床医生的重视。

目前关于HBV再激活的具体机制尚不明确，有报道认为其包括三个阶段：(1)肿瘤治疗致免疫系统受抑，导致病毒大量复制，HBV DNA定量水平显著上升；(2)患者抗肿瘤治疗结束后免疫功能开始恢复，因HBV感染的肝细胞被逐渐清除，致使急性肝炎等症状出现，且HBV DNA水平开始下降；(3)处于临床恢复阶段时，肝功能损害等症状逐渐好转，HBV标记物逐渐恢复至基线水平[11]。本研究发现，肝功能Child-Pugh分级是患者精确放疗后HBV再激活的独立影响因素，与以往报道[12]一致。Gong等[13]也认为，肝功能Child-Pugh分级为患者三维适形放疗后HBV再激活的影响因素。笔者认为，通常肝功能储备越差，患者放疗耐受性相对越差，易出现HBV再激活；肝Child-Pugh分级越高，预示患者肝功能储备越差，而精确放疗可能会进一步导致患者肝功能恶化，增加HBV再激活风险。本研究发现，HBV DNA水平是患者精确放疗后HBV再激活的独立影响因素，与以往报道[14]一致。Huang等[15]研究显示，血清HBV DNA>1.0×104拷贝/mL时，患者HBV再激活风险相应增加，证实了本结论。血清HBV DNA定量水平直接反映HBV复制情况，并能在一定程度上反映患者机体免疫状态和肝脏纤维化状态。笔者认为，血清HBV DNA定量水平越高，可能预示HBV大量复制，肝细胞损伤加重，导致HBV再激活风险增加。此外，有报道认为，PLC患者精确放疗后HBV再激活虽与HBV状况、TNM分期等因素无关，但与放疗剂量密切相关，与本研究结论存在偏倚，可能与研究对象的选择等有关[16]。

综上，肝功能Child-Pugh分级、血清HBV DNA水平与PLC患者精确放疗后HBV再激活密切相关，但本文未探讨患者HBV再激活的治疗，有待今后深入研究。

表2 影响PLC患者精确放疗后HBV再激活的多因素logistic回归分析