毛宜虎， 曹同瓦， 肖光荣， 方树青， 李梅轻， 徐 云， 沈佳燕

脓毒症是一种由感染引起机体反应失调而威胁生命的脏器功能障碍综合征，可以由细菌或其他病原体引起宿主内的炎症级联反应，从而导致严重的后果[1]。脓毒症和脓毒性休克是ICU中主要死亡原因，死亡率超过30%[2]。脓毒症的发病机制极为复杂，目前的治疗措施无法针对发病机制治疗，不能增加治疗效果及改善患者预后[3]。

他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）是临床上常用的降血脂药物，具有抗炎、改善内皮细胞功能、调节细胞免疫功能、增加一氧化氮（NO）的生物活性及减少氧化应激反应等作用[4-6]。近年来研究表明在脓毒症患者中使用他汀类药物，可以降低患者的病死率，但也有不同结果的报道，值得进一步研究[7-9]。

本研究拟通过前瞻性随机对照的临床试验，使用辛伐他汀干预脓毒症患者，观察干预组和对照组患者血清降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）等动态变化，以及辛伐他汀对患者死亡率的影响。

1 材料与方法

1.1 入选标准和排除标准

以2013年10月－2016年12月ICU收治的患者为研究对象。证实或怀疑新发感染，且出现以下项目中任意2项或2项以上为入选标准：①白细胞计数（WBC）＞12×109/L 或＜4×109/L；②体温 ＞38.3 ℃或＜36.0 ℃；③心率＞90次/min；④呼吸频率＞20 次/min或二氧化碳分压＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[10]。排除标准：① 入院3 d辛伐他汀药物尚未达稳态血浓度即死亡者；② 存在肝功能异常及横纹肌溶解；③ 使用糖皮质激素免疫抑制剂或免疫增强剂；④ 不能胃肠道给药。剔除自动出院或放弃治疗者，不愿意签署知情同意书者。

本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有治疗均获得患者或家属的知情同 意。

1.2 观察指标

入选的患者采用随机数字表法分为常规治疗组（对照组）和辛伐他汀治疗组（40 mg/d）（干预组）。测定患者入院后1、2、3、5、7、10 d体温，监测血WBC、PCT、CRP水平等，结合急性生理与慢性健康（APACHE Ⅱ）评分以及序贯器官衰竭评分（SOFA），记录患者临床事件的发生情况、总住院天数、抗生素使用情况以及28 d的生存死亡情况；在用药第10天随访患者的肝功能指标丙氨酸转氨酶（ALT）和肌红蛋白（Myo），以评估辛伐他汀对相关脏器功能的影 响。

1.3 统计学处理

所有数据用 SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料先进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用方差分析或t检验，重复测量数据用重复测量方差分析；计数资料采用χ2检验或 Fisher确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

根据入选标准招募患者，最终82例患者符合入组标准，按照随机数字表法分为辛伐他汀干预组和对照组，其中干预组42例，对照组40例；两组患者年龄、性别、APACHEⅡ评分、入院最高体温、合并心力衰竭、肾功能等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者检测指标变化

2.2.1 两组PCT比较 两组患者按照病情进行常规治疗，干预组给予辛伐他汀40 mg/d，两组患者的PCT从第3天开始都有明显的下降，第5、7、10天干预组的PCT值显著低于对照组，第5天为（4.76±1.58）μg/L对（8.62±2.92） μg/ L，P=0.0 3 8；第7 天为（1.3 5±0.3 6）μ g/L 对（2.7 9±0.9 8）μ g/L，P=0.0 1 7；第1 0 天为（0.45±0.07）μg/L对（1.61±0.48） μg/L，P＜0.001。见图1。

2.2.2 两组CRP比较 干预组和对照组患者的CRP从第3天开始都有明显的下降，第3、5、7、10、14天干预组的CRP值显著低于对照组，第3天为（81.95±7.63）mg/L对（123.17±12.29） mg/ L，P=0.003；第5天为（45.12±4.17）mg/L对（67.93±7.15）mg/L，P=0.006；第7天为（21.73±2.55）mg/L对（34.72±4.81） mg/ L，P=0.007；第10天为（12.16±1.39）mg/L对（24.27±5.80）mg/L，P=0.004；第14天为（8.30±0.81）mg/L对（15.39±4.18）mg/L，P=0.005。见图2。

2.2.3 两组血WBC比较 干预组和对照组患者的血WBC从第2天开始都有下降，从第5天开始血WBC处于稳定状态，第3、5、7、14天干预组与对照组比较差异无统计学意义，第3天为（10.29±0.98）×109/L对（10.20±1.04）× 109/ L，P=0.947；第5天为（8.18±0.65）×109/ L对（8.01±0.69）×109/L，P=0.854；第7天为（8.21±0.65）×109/L对（8.00±0.69）×109/ L，P=0.827；第14天为（7.81±0.48）×109/L对（7.76±0.50）×109/L，P=0.947。见图3。

2.2.4 两组PLT比较 干预组和对照组患者的PLT在治疗后第5、7天都有明显的上升，但干预组与对照组比较差异无统计学意义，第5天为（156.17±10.62）×109/ L对（148.08±9.79）× 109/L，P=0.578；第7天为（200.45±13.37）× 109/ L对（193.08±13.39）×109/L，P=0.698。见图 4。

表1 辛伐他汀干预组和对照组患者治疗前的一般情况Table 1 Demographic data of patients before treatment in simvastatin intervention group and conventional treatment group

图1 两组患者PCT 比较Figure 1 Change of procalcitonin over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

图2 两组患者CRP 比较Figure 2 Change of C-reactive protein over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

图3 两组患者血WBC 比较Figure 3 Change of white blood cell count over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

图4 两组患者PLT 比较Figure 4 Change of platelet over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

2.3 患者病死率比较

在剔除入院3 d辛伐他汀药物尚未达稳态血药浓度即死亡病例后，两组各有1例死亡，经统计学处理，全因死亡率两组差异无统计学意义（P=0.456）。

2.4 第10天两组患者ALT和Myo比较

在用药第10天随访患者的ALT和Myo评估辛伐他汀对脏器功能的影响，对照组和干预组的指标基本正常，两组差异无统计学意义，见表 2。

表2 两组患者第10 天ALT 和Myo 比较Table 2 Comparison of alanine aminotransferase and myoglobin on Day 10 of treatment between groups

3 讨论

辛伐他汀作为临床广泛使用的降脂药物，有较好的安全性[11]。动物实验表明辛伐他汀具有抗炎作用[12]，并能影响脓毒症大鼠线粒体功能[13-14]，可能具有神经保护作用[15]。辛伐他汀还可以通过抑制细胞TLR4 / NF-κB信号通路、IL-6等炎性因子表达来影响脓毒症中的炎症反应[16-17]。邵换璋等[18]发现在脓毒症患者中，辛伐他汀组外周血TLR4表达水平随治疗时间延长呈下降趋势，在入院第10天起即与对照组出现显著差异，并持续至第15 d。对于脓毒症患者中的炎性因子表达，辛伐他汀组患者血浆IL-6水平较对照组显著降低，且随着治疗时间延长有下降趋势[19]。

目前PCT可以作为诊断脓毒症的标志物并指导临床中抗生素的使用，血PCT水平与脓毒症的严重程度以及预后密切相关[20-21]。CRP是一种急性相蛋白质，正常人血清含量低于10 mg/L，在脓毒症等情况下，CRP在4～6 h后可迅速升高，随着病情的好转，又会迅速下降至正常[22-23]。他汀类药物还能降低血CRP水平，并减少并发全身性炎症的风险[24]。本研究发现两组患者的炎症指标如PCT、CRP在第3天开始都出现明显的下降，干预组患者下降的幅度较对照组更大，具有显著差异；但WBC的降低两组差异无统计学意义。结果表明辛伐他汀可以通过影响相关受体、炎性因子的表达来调节炎症反应。

辛伐他汀能改善脓毒症大鼠的存活率，降低脓毒症患者的病死率。Morel等[13]发现使用辛伐他汀预处理的脓毒症大鼠72 h存活率（43.7%）较脓毒症之后使用辛伐他汀组存活率（12.5%）或对照组存活率（25%）有显著的提高，并能显著改善大鼠的肝脏及肾脏功能紊乱。Al Harbi等[25]发现ICU患者接受他汀类药物治疗能显著降低住院病死率；特别在＞58岁、APACHE Ⅱ评分＞22分、糖尿病、使用血管活性药物、严重脓毒症以及肌酐≤100 μmol/L的患者中，使用他汀类药物比未使用的患者显著降低住院死亡率；并且使用辛伐他汀较阿托伐他汀获益较大。Kruger等[26]对438例患者进行回顾性调查，他汀类药物治疗对菌血症患者有益；他汀治疗组与对照组相比28 d总死亡率（10.6%对23.1%，P=0.022 ）和由菌血症所致的死亡率（6.1%对18.3%，P=0.014）显著下降。一项系统评价研究了他汀类药物对感染和/或败血症患者死亡率的影响，显示与安慰剂相比，他汀类药物治疗对脓毒症和/或其他各种感染患者具有保护作用，能显著降低患者的病死率[27]。本研究表明在病死率方面，由于事先排除了3 d内死亡的患者，后续的治疗效果较好，两组全因死亡率无显著差异。今后拟优化相关的实验方案及扩大样本量做进一步研究。

在对辛伐他汀药物不良反应及安全性的评价，有研究检测辛伐他汀治疗组患者血ALT和肌酸激酶水平，结果表明无明显的药物不良反应[17-18]。本研究随访了患者ALT和Myo，两组无显著差异，使用辛伐他汀的药物安全性也值得进一步的随访研究。

在脓毒症患者中使用辛伐他汀（40 mg/d）进行干预，辛伐他汀组较对照组患者的PCT、CRP等炎症指标显著降低，辛伐他汀明显改善患者炎症状态，两组全因死亡率差异无统计学意义。希望本研究结果对临床干预脓毒症提供新思路并进行深入的研 究。