陆婧媛， 洪秀理， 陈亚玫， 庄燕红， 胡嘉升， 颜秀珍， 鹿全意

侵袭性真菌病（IFD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见的并发症，报道显示造血干细胞移植后确诊和临床诊断IFD的发生率为7.7%，拟诊IFD的发生率为19%[1]，其中人类白细胞抗原（HLA）全相合亲缘供体（MSD）、HLA相合非亲缘供体（MUD）和亲缘半相合（Haplo-HSCT）移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、12.8%和13.2%[2]。预防性抗真菌治疗在造血干细胞移植后的粒细胞缺乏（粒缺）期不可或缺。泊沙康唑在成人造血干细胞移植中预防真菌的作用已得到广泛认可[3]，在儿童造血干细胞移植中的应用尚不广泛，目前已有报道证实泊沙康唑在儿童造血干细胞移植后应用安全、有效，不良反应轻微[4]。地中海贫血患儿由于合并铁过载造成心脏、肝脏的储备功能差，预处理化疗过程中免疫抑制强，移植相关并发症发生率高，需要安全、高效的真菌感染预防措施。本研究总结38例接受干细胞移植的地中海贫血患儿采用泊沙康唑预防性移植后抗真菌治疗的经验，报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2017年2月－2019年7月在厦门大学附属中山医院血液科进行造血干细胞移植及泊沙康唑预防性抗真菌治疗的38例重型地中海贫血患儿的临床资料。其中男性患儿23例（60.5%），女性患儿15例（39.5%），中位年龄4岁（2～13岁），中位体重17.0 kg（12.1～35 .0 kg），中位铁蛋白水平为3 210.0 μg/L（550.9～8 982.0 μg/L）。根据Pesaro分级，1级患儿5例，2级患儿27例，3级患儿6例。所有患儿在进行移植预处理前肝肾功能均处于正常水平。本研究经过医院伦理委员会审批，患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。患儿临床资料见表1。

表1 患者临床资料Table 1 Clinical characteristics of the pediatric patients receiving oral posaconazole as antifungal prophylaxis

1.2 移植预处理及移植物抗宿主病（GVHD）预防

采用我科常规的预处理方案[5]，根据患者不同情况微调，主要由环磷酰胺、氟达拉滨/克拉屈滨、白消安和抗人胸腺球蛋白（ATG）组成，其中部分患者加用塞替派。GVHD预防方案为环孢素A（CsA）、吗替麦考酚酯和短程甲氨蝶呤。

1.3 预防性抗真菌治疗

采用口服泊沙康唑混悬液（40 mg/mL）预防性抗真菌治疗。外周血中性粒细胞＜0.5×109/ L的第1天开始同步口服泊沙康唑每次4 mg/kg，3 次 / d，持续服用至中性粒细胞恢复正常、造血重建完成，最长预防时间为移植后45 d，或发生IFD，或无法耐受的不良反应发生。

1.4 疗效及不良反应

发热定义为腋温大于37.3 ℃。IFD诊断依据血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第五次修订版）[1]，可分为确诊IFD、临床诊断IFD、拟诊IFD和未确定IFD。不良反应依据常见不良反应事件评分系统（CTCAE 5.0）[6]，记录不良事件以及丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、肌酐水平。ALT、AST、TBIL、DBIL其中一项指标的最高分级减去初始相应指标等级即为肝功能损害分级。

1.5 CsA浓度监测

移植后0 d开始静脉注射CsA 3 mg·kg-1·d-1免疫抑制治疗，每周复查全血CsA谷浓度1～2次，维持血清浓度100.0～200.0 μg/L。

2 结果

2.1 基本情况

3 8 例接受造血干细胞移植和泊沙康唑预防性抗真菌治疗的患儿，干细胞植入成功36例（94.7%），中位粒缺时间为14 d（6～26 d），缺持续＞10 d有30例（78.9%），粒缺持续＞14 d的有15例（39.5%），无用药期间死亡病例。总生存36例（94.7%），死亡的2例患者发生于移植后84 d和移植后75 d，均死于Ⅳ度肠道GVHD和肠道巨细胞病毒感染，其中1例合并有肺部的重症细菌感染、无合并真菌感染证据，1例粪便检出真菌孢子，不排除合并肠道真菌感染。

2.2 真菌感染预防效果

38例患者中35例（92.1%）出现发热症状，均合并有细菌感染。发生临床诊断IFD 1例，拟诊 IFD 1例；IFD总发生率为5.3%（2/38）。临床诊断的1例IFD为Pesaro 2级患儿，接受MUD造血干细胞移植，术前给予环磷酰胺+克拉屈滨+白消安+ATG方案预处理，粒缺持续12 d，在移植后出现反复发热、咳嗽，查肺部CT提示高密度影，GM试验弱阳性，先后应用米卡芬净、氟康唑、伏立康唑后体温控制、症状好转，考虑真菌突破性感染。拟诊1例IFD为Pesaro1级患儿，接受MSD造血干细胞移植，采用环磷酰胺+氟达拉滨+白消安+ATG方案预处理，粒缺持续14 d，移植后出现发热，肺部CT提示高密度影，G试验和GM试验均阴性，C反应蛋白及降钙素原等细菌学感染炎症指标不高，应用多种抗菌药物治疗后体温控制不佳，应用米卡芬净后症状有所控制，复查肺部CT病灶较前吸收，故考虑为拟诊IFD。

2.3 口服泊沙康唑的不良反应

服用泊沙康唑期间，未发生3级以上胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、皮疹、肌酐升高。3例发生3级ALT升高，其中1例发生3级AST升高，均发生在服用泊沙康唑1周左右，指标达到高峰，2例发生3级ALT升高的患者停用泊沙康唑，停药率5.3%（2/38），停药并加强保肝治疗后患儿肝功能指标均显著下降。泊沙康唑预防性治疗期间不良反应事件的发生情况见表2。不同Pesaro分级之间肝功能损害的发生率，根据卡方检验，P=0.893（P＞0.05），提示不同Pesaro分级之间肝功能损害的发生率差异并无统计学意义，见表3。泊沙康唑应用期间ALT、AST、TBIL、DBIL升高情况见图1，不同Pesaro分级之间肝功能损害的发生率差异见图2。

表2 泊沙康唑预防性治疗期间不良事件Table 2 Adverse events during antifungal prophylaxis with posaconazole

表3 不同Pesaro 危险分级患者肝功能损害发生率Table 3 Incidence of hepatic impairment in terms of Pesaro risk class [n（%）]

2.4 口服泊沙康唑期间对CsA浓度监测

监测Cs A中位浓度 为2 0 4 . 1 μ g / L（43.0～500.0 μg/L），其中出现CsA浓度大于300.0 μg/L的有12例（31.6%），这12例中仅有1例（8.3%）出现3级肝功能损害，2例（16.7%）出现2级肝功能损害，3例（25.0%）出现1级肝功能损 害。

图1 泊沙康唑预防性治疗期间肝功能不良事件发生情况箱式图Figure 1 Box plot showing hepatotoxicity in pediatric patients receiving oral posaconazole as antifungal prophylaxis

图2 不同 Pesaro 危险分级之间肝功能损害的发生情况Figure 2 Overall incidence of hepatic impairment in terms of Pesaro risk class

3 讨论

IFD对造血干细胞移植患者的早期生存率有显著影响，国内多中心研究数据显示，造血干细胞移植后死亡率为13.4%，死亡患者中18.6%与IFD相关[7]，同时IFD与GVHD的发生相关[8]，影响移植患者的长期生存和生活质量。泊沙康唑作为新一代三唑类抗真菌药物，主要通过抑制真菌细胞膜上合成麦角固醇的关键酶从而发挥抗真菌作用[9]，多个国内外研究证实，泊沙康唑在成人预防性抗真菌治疗上优于其他抗真菌药物[10-11]。在13岁以下儿童中泊沙康唑对IFD同样具有良好的防治效果[4，12-14]。目前国内外尚无泊沙康唑在地中海贫血患儿中应用情况的相关文献及数据，多数儿童中用药经验均为恶性血液病化疗后或移植后、再生障碍性贫血移植后的数据。地中海贫血患儿的免疫缺陷程度低于上述情况，但地中海贫血的干细胞移植预处理方案主要是以氟达拉滨为主的清髓性方案，真菌感染的预防仍然不可忽视。刘四喜等[15]的研究表明，在进行干细胞移植的地中海贫血患儿中，伊曲康唑注射液预防组的早期真菌感染率为10.7%，优于非伊曲康唑注射液预防组的25.0%，因此预防性抗真菌治疗对于地中海贫血患儿仍然是必要的。在本研究中可以观察到，应用泊沙康唑对重型地中海贫血患儿进行预防性抗真菌治疗，发生临床诊断的IFD患儿仅1例，发生拟诊IFD的患儿1例，真菌感染的发生率为5.3%，低于目前文献报道的总体干细胞移植后IFD感染比例，优于伊曲康唑的预防效果，显示泊沙康唑预防本组儿童造血干细胞移植后真菌感染是有效且必要的。

肝铁沉积和肝纤维化是影响地中海贫血患儿预后的重要因素[16-17]，预防性使用泊沙康唑对儿童患者肝功能的影响并无报道数据。本研究发现，在不同Pesaro危险分级的患儿中肝功能损害事件的发生率并无统计学差异，3级肝功能损害事件的患儿在停用泊沙康唑及加强保肝治疗后相关指标快速恢复，提示泊沙康唑在地中海贫血患儿中应用是安全的。上述发生肝功能损害的患儿相关指标升高的峰值多数出现在泊沙康唑应用后1周左右，这与泊沙康唑的药动学相关，泊沙康唑在服药后7～10 d达到血药浓度稳态，出现肝功能不全的患者泊沙康唑的平均清除率降低，半衰期显著延长[18]，因此在用药后7～10 d应密切监测患者的肝功能指标。

三唑类抗真菌药物均通过CYP450酶代谢，对于患者体内CsA血药浓度有显著影响。文献研究表明联合泊沙康唑治疗1周后，CsA浓度为初始浓度的1.3倍，他克莫司则为初始浓度的3.29倍[19]。本研究结果表明，口服泊沙康唑治疗期间，多数患者CsA浓度稳定，谷浓度处于安全范围内，有12例（31.6%）患者出现短期CsA谷浓度＞300 μg/L，其中1例出现3级肝功能损害，2例出现2级肝功能损害，3例出现1级肝功能损害，经过CsA减量及保肝治疗后肝功能好转。因此认为泊沙康唑联合CsA应用是安全的，但在用药期间应密切监测CsA浓度和肝功能指标，可在目标剂量的基础上减少1/4的初始应用剂 量。

综上所述，泊沙康唑预防性抗真菌治疗在接受造血干细胞移植的本组重型地中海贫血患儿中的应用安全而有效，同时泊沙康唑混悬液为水剂，儿童服药依从性高，且儿童用量少，费用低，经济效益高。在以后的治疗中可以通过监测泊沙康唑的血药浓度评估不良反应的发生情 况。