自体动静脉内瘘失功危险因素分析及治疗进展

2020-03-05林金秤

赣南医学院学报 2020年1期

杨卉，林金秤

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.第三附属医院，江西赣州 341000)

终末期肾脏病(End-stage renal disease，ESRD)是我国六大集中高发重大疾病之一，我国每年新发ESRD人数约为人口总数万分之一。目前ESRD治疗方式主要依赖于血液透析，而进行血液透析的前提是需要一个良好的血管通路。自体动静脉内瘘(autogenous arteriovenous fistula，AVF)因其较好的远期疗效和较低的医疗成本被认为是目前最佳血管通路[1-3]。但AVF使用寿命及使用资源往往有限，随着糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病等基础疾病发病率日益增加，AVF建立和维护面临更严峻的挑战，本文将对自体动静脉内瘘失功危险因素分析及治疗进展予以综述。

1 自体动静脉内瘘失功危险因素

AVF失功是指各种原因引起内瘘狭窄或者闭塞，从而导致内瘘功能丧失，难以满足MHD患者充分血液透析所需要的血流量。影响AVF通畅性的因素主要包括患者的一般情况、血管条件评估和手术、实验室指标、透析相关性因素等。

1.1一般情况关于性别和AVF失功关系报道不一，有研究证实[4]，同等条件下女性相对男性而言更易发生AVF失功，这可能与女性较小的桡动脉直径有关。但一项单中心小样本回顾性研究证明[5]，性别和AVF失功无显著相关性。MONROY-CUADROS等[6]对831例行AVF手术患者随访3年结果表明：年龄大于65岁的MHD患者有更高的原发性血管通路功能障碍发生率。老年人心血管系统不稳定性增加，自身血管条件差，主要表现为血管壁弹性减弱及血液黏稠度增加，尤其是在合并冠心病、周围血管疾病的情况下，使AVF更易形成血栓及狭窄。另外，肥胖也是影响AVF寿命的危险因素，由于脂肪组织覆盖，AVF解剖位置过深导致穿刺困难，反复穿刺易损伤血管内膜，而且肥胖患者本身可能存在高凝状态，这些都可能是影响AVF长期通畅率的因素。

原发病及合并疾病的存在也是影响AVF寿命的因素，糖尿病被认为是AVF失功的独立危险因素之一[7]。有报道称糖尿病患者比非糖尿病患者早在行动静脉内瘘成形术前已经出现血管狭窄[8]。长期高血糖以及糖基化产物增多，可以引起血管内皮功能损伤及脂质代谢紊乱，前者通过使内皮细胞增殖以及代谢产物沉积导致管腔壁增厚，后者则由于脂质沉积导致血管粥样硬化斑块形成，这两种机制共同参与了糖尿病患者的血管狭窄形成。而脂质代谢紊乱以及血小板的糖化导致血小板的活化，同时内皮细胞的损伤又使粘附分子、v-WF等促凝因子增加，从而导致血管并发症易于发生。再加上糖尿病患者本身血浆黏度明显增加，这些因素均可能是糖尿病患者AVF失功率较高的原因。高血压普遍存在于MHD患者中，高血压可引起内瘘灌注压升高，持续的压力过高导致血管内膜受损和中膜层血管平滑肌增殖，最终导致内瘘血管狭窄[9]。CHENG等[10]认为血压变异性也是影响AVF寿命的因素，血压变异性在血管损伤中占重要地位，血压变异性的程度与AVF功能障碍的风险呈正相关。此外，在合并系统性红斑狼疮、血管炎、血栓性血小板减少性紫癜等全身多系统疾病时，由于血管功能异常、凝血功能障碍、存在异常抗体等因素均可缩短AVF使用寿命。

1.2血管条件评估和手术AVF建立术前进行血管条件评估有助于提高AVF成熟率及远期通畅率[11-12]。超声作为一种无创性检查手段，对AVF建立前血管条件的评估、AVF通畅性的评估以及血流量的监测等有较高的敏感性、准确性。对于建立AVF患者术前是否常规行内瘘彩超检查存在争议，有学者[13-14]认为并非每个患者需要术前完善内瘘血管彩超，只有在详细的物理检查无法判断血管时可考虑行此检查。一个技术精湛的手术团队是AVF手术成功及长期通畅的保障，而血管内径是动静脉内瘘手术的先决条件。血管内径不仅和内瘘成熟相关，和远期功能也密切相关，最小静脉内径越大，其瘘管成熟失败的风险越低，AVF远期通畅率越高[11]。国外一项最新的研究显示[15]，绑扎止血带后测得的静脉内径能独立的预测AVF的通畅性，桡动脉内径<2.1 mm，最小静脉内径<3.0 mm是预测AVF成熟障碍和功能丧失的危险因素。但也有研究发现[16]，内瘘流量主要取决于动脉内径，静脉内径仅是参考因素，对于最小静脉内径<2.0 mm但动脉内径>1.5 mm的MHD患者，其内瘘流量也可达到透析要求。基于各种因素考虑，我国血管通路工作组建议首次行AVF成形术的最小动脉内径≥1.5 mm，静脉内径≥2.0 mm[17]。血管的选择、吻合方式以及切口位置均可影响AVF的使用寿命。关于血管吻合方式对AVF的使用寿命影响的相关报道较少，有报道称[5]端侧吻合或侧侧吻合具有相同的通畅率。然而据WEDGWOOD等报道，端侧组更易出现AVF早期失功。另外，虽然前臂远端AVF是被认为是最好的选择，但并不是所有的患者都适用于这种方法，其原发性失败率在20%～50%之间。有学者认为最佳的AVF主要取决于吻合的动脉和静脉的解剖学和血流动力学特征[3]。

1.3实验室指标MHD患者多数均有轻、中度贫血，这主要是由于肾组织分泌促红细胞生成素不足所致。促红细胞生成素的运用可以改善贫血症状，但是随着血红蛋白含量的显著上升，AVF血栓形成的风险也增大。研究表明[18]，血红蛋白水平是AVF失功的危险因素，过高的血红蛋白导致血栓形成，而且促红素用量不当可导致红细胞压积增大，血液黏滞度增高，加速血栓形成。故控制MHD患者血红蛋白增长速度能预防AVF血栓形成。外周血中性粒细胞淋巴细胞比值(INR)是一种新型炎症指标，近年来的报道认为[19]INR和多种慢性炎症性病变密切相关，国外一项logistic回归分析显示[20]，INR是AVF狭窄的独立预测因子，高水平的INR可能导致血管内膜增生，最终导致AVF狭窄。血清白蛋白不仅是MHD患者营养状态的重要指标，而且还与凝血功能、机体微炎症状态息息相关。有研究表明[21]，过高或过低的白蛋白水平都不利于AVF的通畅。血管内皮的修复及再生需要营养支持，低蛋白血症患者血管内皮修复能力差，导致内皮下组织暴露，激活凝血系统，最终导致血栓形成。而过高的白蛋白水平导致血液黏度增加，使机体呈高凝状态，使AVF血栓形成风险增加。同型半胱氨酸在 AVF 失功中的作用尚不十分明确。BARROSO及HERRMANN[22-23]的研究认为高半胱氨酸水平是动脉粥样硬化危险因素。HCY作为一种致炎因子，主要是通过激发细胞因子、细胞周期蛋白等多种细胞活性物质的释放，抑制内皮细胞的功能，同时使细胞粘附分子高表达及增加凝血因子活性，促进动脉粥样硬化的进展。有报道指出[24]，血HCY每升高1 mmol·L-1，透析通路的血栓事件发生风险增加4%。中、晚期CKD患者中常出现钙磷代谢紊乱，钙磷代谢紊乱可以影响甲状旁腺激素分泌，导致血管及软组织异位钙化风险增加，钙化的血管管壁僵硬，逐渐出现血管管腔的狭窄甚至堵塞[25]。张宝冲[26]对AVF失功危险因素进行研究发现，尿毒症患者钙磷沉积的升高增加了AVF失功的风险。有研究发现[27]，血脂代谢异常，特别是低密度脂蛋白升高，增加了AVF失功的风险。高脂血症导致AVF失功可能与以下机制有关：(1)低密度脂蛋白通过损伤的内皮进入内膜，易被氧化及巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，而充满氧化修饰脂蛋白的巨噬细胞可以分泌多促炎因子及生长因子，促进了斑块的生长及炎症；(2)纤维脂肪化的动脉内膜内皮细胞在血流动力学改变的情况下易被破坏，内皮下组织暴露，促进血小板在内膜黏度、集聚，导致血栓形成。外周血胎球蛋白A是一种重要的循环钙化抑制剂，对于评估血管钙化有一定的价值，有学者[28]就胎球蛋白A与AVF长期通畅率做了相关研究，发现胎球蛋白A是导致通畅性丧失的危险因素，但其确切相关性有待进一步研究。

1.4透析相关性因素既往导管史是影响AVF使用寿命的因素，目前的一些研究表明，首次透析患者中心静脉导管使用率仍超过60%[29]。由于中心静脉导管易合并导管相关感染、血栓形成及血管狭窄等多种并发症，故临床上需减少不必要的中心静脉导管使用[30]。低血压是透析治疗开始常见并发症，也是内瘘急性闭塞原因之一，原因可能与血浆渗透压相对快速变化有关[31]。干体重评估不足或者单位时间内超滤过度都可能导致透析中低血压发生。这使得血管壁内部压力降低、血流速度减慢及血液浓缩，从而增加了血液断流及血栓形成的风险。AVF的良好维护得益于熟练且又专业的穿刺手法，不适当的穿刺手法可以导致血管内膜损伤，缩短AVF使用寿命。李家莲的报道称[32]，对于血管内径3～5 mm的AVF采用离心方向穿刺可延长AVF使用寿命，但对于血管内径大于5 mm的AVF使用向心方向穿刺首次成功率高，可以减少感染及假性血管瘤的发生。关于扣眼穿刺法的报道不一，有报道称[33]行钝针扣眼交替穿刺方法能提高AVF一次穿刺成功率，保证透析充分性，而且能减少AVF并发症的发生。然而Macrae的一项随机对照试验显示，虽然扣眼穿刺术能减少穿刺血肿的发生，但对提高AVF生存时间无益处，而且需警惕其较高的感染风险[34]。此外，选择适合的穿刺时机也相当重要，使用不成熟AVF可导致内瘘血管血肿形成，缩短AVF使用寿命。Kukita建议在AVF成形术后的8～12周以后再行穿刺，套管针穿刺时间可以提前至AVF成形术后3～4周，但适当的延缓首次穿刺时间可延长AVF使用时间[35]。

2 AVF失功治疗

AVF 失功的常见原因为瘘管狭窄及血栓形成，针对AVF失功的病因、时间及部位可选择局部药物溶栓、腔内血管成形术及手术治疗等干预方式,每种方法各有利弊。

2.1药物局部溶栓治疗尿激酶溶栓因其操作简单、创伤小、并发症相对少、价格低廉等众多优势成为基层医院内瘘早期血栓形成的首选治疗方法。但由于大多数MHD患者内瘘血栓形成常在狭窄基础上形成的，单纯溶栓治疗在短期内AVF可能再次闭塞，而且患者如未能对AVF的失功时间做出准确的估计，此时溶栓不仅失败率高而且可能对内瘘血管造成二次损伤。故药物局部溶栓治疗存在相对局限性。国内一些学者尝试在AVF吻合口早期血栓形成(闭塞时间为 2～48 h)的病例中，运用改良超声引导下移动式脉冲式精准注射溶栓治疗方式，其成功率明显高于传统溶栓治疗方法，而且术后并发症较少[36]。但这仅是一个单中心小样本观察，疗效需要进一步研究和随访提供的循证医学证据。

2.2经皮腔内血管成形术经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)用于治疗AVF失功迄今为止已有30年历史，目前逐渐成为AVF狭窄或闭塞的首选治疗方案。PTA具有创伤小、可重复性强、可以最大限度的保存有限的血管资源等优势，而且术后当天即可透析。PTA作用的主要机制为通过撕裂血管内膜层，扩张中膜平滑肌弹性层及少部分外膜、中膜，从而达到增加狭窄管腔直径的作用。尽管近年来PTA技术取得了进展，但是目前PTA再狭窄的高复发率仍是亟待解决的问题。为解决这一问题国内外学者作出了许多尝试，包括引入一些新的介入器材(药物洗脱球囊、覆膜支架等)。IRANI等[37]在对药物洗脱球囊(Drug-elution Balloon，DEB)和常规球囊扩张成形术(conventional balloon PTA，cPTA)治疗AVF狭窄的研究中发现，cPTA组术后6个月、1年的原发病灶首次通畅率分别为 61%、34%，而DEB组为81%、51%。术后6个月cPTA组和DEB组再狭窄率分别为62.9%、34.0%。这一研究成果证实了DEB能有效延长血管通路狭窄患者的病灶通畅时间。但也有研究显示了不同的结果，一项对来自23个中心的285例AVF失功患者的研究提示，与常规血管成形术组相比，紫杉醇药物洗脱球囊成形术组在180天内不能达到预期疗效终点，两组通畅率的差异无统计学意义[38]。由于AVF狭窄的部位不同，对DEB应用的反应可能不一致，因此需要进一步研究不同狭窄部位的反应。另外，多项随机对照试验研究显示[39]，对于行常规球囊血管成形术效果不佳(即残余狭窄率大于30%)的患者，行高压球囊、切开球囊也具有一定的疗效，且切割球囊通畅率高于高压球囊。由于切开球囊的通畅率较高，可能是较好的二线治疗方法。近年来支架植入术的使用呈上升趋势，肾脏疾病预后质量倡议建议[40]将支架的使用限制在特定的情况下，如复发性狭窄、血管弹性病变以及再次开通有风险等情况。Haskal等一项前瞻性多中心试验发现，覆膜支架的使用改善了MDH患者静脉吻合口狭窄，与cPTA相比，覆膜支架的使用提供了更长期、更好的通畅性和避免重复干预[41]。值得注意的是，覆膜支架使用过程可能造成对侧循环破坏，需避免对其他主干中心静脉的回流的影响。

2.3外科手术治疗对于溶栓失败、PTA效果不佳者可以考虑行外科手术治疗，常见的外科手术方式包括切开取栓术、导管取栓术或AVF重建。切开取栓术是在直接在原位血管处切开并将血栓取出，该治疗方法短期内成功率高且效果确切，尤其对于吻合口附近陈旧性血栓形成具有较好的疗效。由于切开取栓是往往在原手术瘢痕区进行操作，故手术可能存在一定复杂性而且对血管损伤也较大。Fogarty球囊导管取栓术最初应用于四肢动静脉取栓，近年来也被广泛应用于AVF取栓，特别是对于解决急性内瘘血栓形成有较好的疗效，但其也存在如血栓脱落、空气栓塞、取栓血管破裂等风险[42]。此外，机械性血栓清除术也是治疗血栓形成一种微创、高效的手术方法。CILDAG等发现[43],机械性血栓清除联合球囊扩张成形术治疗AVF失功一期通畅率和二期通畅率较高，而且并发症少，成本相对较低，临床值得推广。但这些技术目前只有少量单中心回顾性研究报道，治疗效果也不尽相同，需要更多的前瞻性对照研究来证实其有效性。