赵文平，张小莉，魏 俊，冉 兵，单热爱

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.2019级硕士研究生；3.第一附属医院，江西 赣州 341000)

手术应激反应(surgical stress response, SSR)[1]是指人体通过复杂的机制来适应多重压力环境，这些机制包括识别、反应和中和内部事件(如感染)和外部事件(如极端温度、创伤)，从而改变或威胁体内平衡。血液动力学、代谢、行为和免疫系统的综合反应允许机体重新适应攻击。然而，尽管这种反应最初被认为是一种很好的防御机制，但它的真正含义目前仍有待讨论。过度的应激反应可能导致患者术后病程不佳，并导致伤口愈合的改变，更大的感染发生率，多器官衰竭，甚至肿瘤扩散。影响手术刺激反应的因素很多：心理因素(如恐惧、焦虑、紧张)；传入神经刺激(如疼痛)；使用的麻醉技术；手术损伤程度(微创或大手术)；同时存在的病理(如酸中毒、出血、体温过低、感染)[2]。手术创伤对人体应激反应尤为明显。在外科手术中，术后血清炎性细胞因子水平被认为反映了手术应激反应的大小。而细胞因子白细胞介素-6 (IL-6)是系统性炎症反应和组织损伤的早期标志物。因此要达到快速康复的理念[3]，就要了解IL-6在应激反应起到的临床作用及其基础生物原理。

1 IL-6在围手术期的创伤应激反应中起到的临床作用

应激反应可发生在整个围手术期过程中，一般情况下，气管插管、手术操作或者体位摆放所致创伤引起的围手术期应激反应表现是最明显和剧烈的。应激反应往往会导致机体内血流动力学发生改变，免疫机制功能减弱和机体内代谢功能异常。应激反应剧烈时，还可能会导致机体内环境不稳定，导致围手术期并发症的发生，严重时甚至可能威胁生命。目前，临床上关于围手术期应激反应的各种报道有很多，但关于围手术期应激反应的发生机制及细胞因子的相互作用并没有完全明确，临床上普遍认为围手术期应激反应的发生主要和创伤所致传入神经的刺激、创伤所致免疫体液因子的释放有关[4]。因此IL-6常作为评价手术应激程度的生物标记物和关键炎症介质进行临床研究。

1.1临床生物标志物IL-6是一种糖蛋白，也有其他名称，如肝细胞刺激因子，干扰素β2或b细胞刺激因子2，也常常用于评价疾病或者手术应激对比的生物标记物。IL-6的主要生物学功能似乎是免疫因子刺激及其与IL-1促进急性期蛋白肝合成的作用。IL-6也有中枢激素介导作用，如前列腺素介导的CRF刺激。各种类型的细胞，包括单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞，对细菌或病毒产物和IL-1和TNF细胞因子迅速释放IL-6。

大量的研究证明IL-6用作疾病、围术期应激、术后康复的直接指标。Pesic G等[5]直接把IL-6作为股骨骨折后应激反应的早期标志物来研究。在Cunha、Zu和Wei等[6-8]关于炎症反应在腰椎间盘突出症消退中的作用研究中，认为IL-6是疾病转归、手术预后最直接的临床标志物。Crippa等[9]研究了不同腹腔镜手术的应激反应，提出了可以通过对IL-6、CRP和营养标志物等应激介质的分析来说明，作为应激反应的临床生物标志，反映腹腔镜手术应激小。Grech D 等[10]在全身麻醉下的术中低频电针可改善术后恢复的随机试验中，认为IL-6的浓度可以反映术后恢复情况，作为康复的临床标志物。Huang等[11]在腰椎间盘突出微创与开放手术的对比研究中，IL-6蛋白被认为是外科应激反应的敏感标志物，进一步提出IL-6 mRNA表达可能比蛋白水平更敏感。刘海涛和刘丽等[12-13]在右美托咪定对骨科手术应激反应的研究中，把IL-6作为手术应激反应的临床生物标志物，来衡量手术应激的程度，认为右美托咪定可以减轻手术应激反应。

1.2临床关键炎症介质免疫系统和神经内分泌系统之间的相互作用在20世纪80年代得到证实。这种关联发生在不同的层面。细胞因子调节HPA轴，直接作用于肾上腺，直接反应手术的应激程度，因此IL-6是手术应激的临床关键炎症介质[14]。

细胞因子是免疫反应初期产生的糖蛋白，介导和调节炎症反应的大小和持续时间。它们由白细胞、神经细胞、成纤维细胞和内皮细胞分泌。细胞因子的合成和释放是组织损伤IL-6 反应的早期阶段之一。细胞因子通过特定的受体起作用。要么是相同的细胞因子，要么是另一个调节这些受体的表达，允许信号被放大或者产生负反馈效应。有促炎细胞因子、Ⅰ型(TNF-α、IL-1、IFN-、IL-6、IL-8)和其他抗炎细胞因子、Ⅱ型(IL-4、IL-10、IL-13)。最后的炎症反应是由促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡介导的。手术应激反应中最常被研究的细胞因子是IL-6和TNF-α[15]。Bostanci M T等[16]在开放和腹腔镜阑尾切除术对血清IL-6水平的研究中，把IL-6作为应激反应临床关键炎症介质。Linzer P等[17-18]在脊柱内镜手术与开放手术的对比研究中，把IL-6作为评价两种手术的炎症介质，得出脊柱内镜手术的应激反应小，认为脊柱内镜手术值得推广。

综上所述，在IL-6的临床应用中，把IL-6作为生物标记物和关键炎症介质来研究，通过测得围手术期或者疾病不同时刻的浓度，来反映手术应激的程度、术后康复、疾病转归及术中可减轻手术应激药物的应用。从而评价出应激小的手术，指导手术预后，疾病的转归及可减轻手术应激的作用，达到快速康复的目的。

2 IL-6的应激生物作用

IL-6是一种具有广泛生物学效应的炎症细胞因子。大部分作者都研究了手术应激反应的炎症期，并报告了较低的IL-6和CRP值，CRP常用作临床标志物，而IL-6更具有价值，更不常见。两者都是手术创伤的良好标记。IL-6是一种多效性蛋白，在先天免疫和后天免疫中均发挥作用。作为组织损伤的直接后果，它在局部合成，并作为其他急性期蛋白(如CRP)的肝脏合成的触发器。IL-6在慢性炎症性疾病患者中较高。此外，IL-6刺激纤维蛋白原的合成，这意味着它是疤痕组织生长的一部分。IL-6对炎症的中心作用是众所周知的，它已成为免疫介导疾病治疗的靶点。所有这些特征使IL-6成为应激反应的一个良好标记。因此了解IL-6的基础生物机制，可以让我们进一步了解IL-6如何介导应激反应。

2.1IL-6在疾病中的作用IL-6是由多种间质组织和免疫细胞产生的一种多功能细胞因子。虽然其最初的特征是IL-6活性与急性期反应控制、T淋巴细胞活化、B淋巴细胞分化、粒细胞发育、肝细胞增殖有关，但它也在免疫稳态中发挥作用[19]。例如，研究发现，IL-6与控制铁转运、葡萄糖和脂质代谢以及神经内分泌系统的再调节有关。事实上，最近的研究已经报道IL-6对胃上皮细胞的稳态再生至关重要。尽管在与此反应相关的信号机制方面预期会有更多的工作，但这些发现为鉴别憩室炎作为托基利单抗干预的禁忌症提供了分子基础[20]。

在IL-6缺乏小鼠的研究中，首次发现了IL-6在驱动慢性疾病中的重要性。在这里，对抗原诱导性关节炎、胶原诱导性关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎、多中心蓖麻病和普里斯坦油诱导的浆细胞瘤等模型系统的研究表明，IL-6缺乏小鼠研究中抵抗疾病诱导。在这些模型中，IL-6有助于疾病的发生、组织损伤的发展和炎症浸润的控制。通常，这些反应与IL-6控制系统反应的能力有关，如急性期反应，白细胞募集、效应器功能和炎症组织内炎症细胞的滞留的调节。这些研究开创了阻断IL-6干预的发展，也为通过其体内受体调节IL-6反应提供了有价值的见解[14]。

控制IL-6反应的受体复合物由两个蛋白质亚单位组成。IL-6受体复合物的A亚单位(称为IL-6R，CD126)对IL-6结合是必需的，但没有信号特性。IL-6信号通过激活130kDa糖蛋白(gp130)提供，gp130代表IL-6和所有相关细胞因子的信号转导B亚单位。如下文所述，这些受体亚单位的调节是IL-6生物学的一个重要特征，并提供了有关IL-6干预在临床中如何工作的信息。

2.2IL-6的糖蛋白130信号转导亚单位糖蛋白130[21](gp130，cd130)是一种多域跨膜受体亚单位，几乎在所有组织细胞上表达，包括心、肾、脾、肝、肺、胎盘和脑。在小鼠中gp130的缺失导致了由于心肌发育不全导致的胚胎死亡，肝脏和胸腺T细胞中的造血祖细胞减少。

与配体结合的受体相结合，gp130对IL-6细胞因子家族成员产生应答。需要gp130信号转导子的细胞因子包括IL-6、肿瘤抑制素M、IL-11、白血病抑制因子、纤毛神经营养因子、心肌营养素-1、IL-27、心肌醇样细胞因子、神经素和人源蛋白。重要的是，gp130对这些细胞因子没有明显的亲和力。相反，细胞因子的特异性主要通过与这些gp130激活细胞因子的选择性A亚单位的相互作用来控制[22]。由于gp130表现出普遍的表达谱，是每个细胞因子结合A受体亚单位的配体，解释了与该细胞因子家族相关的差异和细胞特异性反应[23]。

gp130在细胞质结构域的膜近端区域包含两个保守的基序，即box1和box2。两者都参与胞质janus激活的酪氨酸激酶(jak1、jak2和tyk2)的结合和激活[23]。反过来，这些磷酸化gp130胞质结构域内的近端酪氨酸受体，从而驱动潜在转录因子信号转导子和转录激活子-1(stat1)和stat3的后续激活，并通过激活的theras/mitogen向下传递信号，进行蛋白激酶级联。这些信号通路为基因调控提供了一个优质的系统，它极大地扩大了我们对白介素、激素、内啡醇和集落刺激因子作用的理解。因此，我们现在有阻止Janus激酶(例如tofa-citinib、ruxolitinib)激活的小分子抑制物和阻断Stat3活性的干扰模式。尽管这些药物会影响IL-6的活性，但它们对IL-6没有选择性，并针对通过这些转导途径发出信号的多种细胞因子和生长因子[24]。

2.3IL-6受体生物学IL- 6受体研究一直是备受关注，同时在手术应激反应的炎症期IL- 6受体表达是至关重要。与普遍存在的gp130细胞表达不同，IL-6受体(IL-6R或CD126)表现出高度受限的表达谱，主要被定义为肝细胞、白细胞亚群和巨核细胞，以及某些专门的上皮屏障。在靶细胞上，IL-6与神经信号膜结合，并通过二聚体IL-6:IL-6R:GP130受体复合物促进gp130活化。这种模式的IL-6信号通常被称为经典的IL-6R信号或IL-6顺式信号。早期的研究常发现，很难理解IL-6是如何通过有限数量的细胞类型发挥作用的，从而引发其广泛的生物学反应[23]。

与其他可溶性细胞因子受体的生物学特性一致，SIL-6R可保护IL-6免受酶降解，延长IL-6的循环寿命。有趣的是，SIL-6R与IL-12P40亚单位表现出密切的一致性，而IL-6-SIL-6R复合物类似于其他赫特-二聚体细胞因子，如IL-12、IL-23或IL-27[25]。在这方面，SIL-6R提供了IL-6激活由于缺乏IL-6R表达而通常对IL-6无反应的细胞类型的能力[22]。这种IL-6信号的替代模式被称为IL-6反式信号，并扩大了能够对IL-6作出反应的细胞类型[14]。经典的IL-6R信号和IL-6反式信号的生物学特性已在其他地方广泛讨论。Sainoh等[26]在小鼠椎间盘损伤模型研究IL-6/IL-6R在腰椎间盘损伤后表达。然而，目前IL-6和IL-6R阻断干预抑制了IL-6信号的两种模式。一个反复被问到的问题是，为什么IL-6采用两种细胞活化机制。越来越多的人认为IL-6跨信号转导是炎症组织和器官中IL-6活性的主要调控因子。在这里，由浸润的炎性细胞释放的SIL-6R与驻留的间质细胞产生的IL-6结合，作为对感染、创伤或损伤的反应。这反过来通过调节白细胞浸润、其活化和存活以及下游组织反应来促进IL-6的反式信号传导和传播炎症，这些反应会导致组织损伤、细胞外基质转换的破坏、组织渗透性以及影响抗菌宿主免疫的效应反应。相比之下，经典的IL-6R信号可能直接导致与免疫稳态更密切相关的结果，如上皮屏障完整性和功能的维持、糖脂代谢和造血。这种对IL-6反应的划分导致了这样一种观点，即经典的IL-6R信号控制着抗炎活性，而IL-6跨信号调控着更多的促炎事件[24]。

3 小结与展望

手术、麻醉操作或体位的摆放等所致创伤引起机体的应激反应，导致IL-6等炎症介质的大量释放。IL-6作为应激反应调节及预后的生物标志物及关键炎症介质，可以用来对不同手术方式和不同麻醉方式进行对比研究，特别是微创腔镜手术与开放手术的对比，或者局麻、全麻、静脉麻醉、硬膜外麻醉等不同麻醉方式的对比。近年来，腔镜手术，脊柱内镜手术、关节镜手术等不同手术都把IL-6作为手术优良及预后的一种指标，从而找到最好的麻醉和手术方式，以调节并减轻机体的应激反应，改善病人的预后，增加病人的满意度。所以系统总结IL-6在手术应激反应中如何起着生物标志物及关键炎症介质作用是很有必要的，同时为研究者们提供有价值的文献参考。