朱贤祥，邹晓峰，张国玺

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.第一附属医院泌尿外科，江西 赣州 341000)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐渐上升趋势，据报道2018年全球新增1 276 106例前列腺癌患者，占所有癌症的7.1%，前列腺癌死亡的人数占所有癌症死亡人数的3.8%[1]。2019年美国地区约3 650 030例前列腺癌患者，其中有82%的前列腺癌患者年龄都在65岁及以上，确诊为前列腺癌小于5年的患者约占35%，存活10年以上的前列腺癌患者占38%[2]。前列腺癌发病隐匿，其早期往往无症状，其诊断主要依赖前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)筛查及相关影像学诊断，然而我国早期筛查未普及，尤其在欠发达地区不少患者初诊时大多已为晚期，其中局部晚期前列腺癌(locally advanced prostate cancer，LAPC)的患者占30%～40%[3](即前列腺癌突破前列腺包膜，侵犯精囊或邻近组织(T3/T4)，和/或有区域淋巴结转移而无远处转移的)。根据D'Amico危险度分层，LAPC被视为高危险前列腺癌[4]。目前LAPC的治疗方法主要有根治性放疗、根治性前列腺切除术(radical prostatectomy，RP)、内分泌治疗等，其中RP是治疗LAPC的重要且有效方法，其在改善预后生存率、改善生活质量等方面取得了一定的进展[5-6]。本文就RP在治疗LAPC的最新研究进展做一综述。

1 根治性前列腺切除术与LAPC

以往RP常用于治疗早期前列腺癌，对于LAPC认为处于晚期，已经失去手术机会，既往主要采取相对保守的放疗或内分泌治疗方法[7]。随着人们对LAPC发病机制的不断认识，前列腺局部解剖进一步深入了解、医疗器械不断的革新及我们对LAPC治疗不断的改进和更新，RP治疗LAPC患者可获得令人满意的疗效[8-9]。其原因可能术前为局部晚期前列腺癌，术后有可能为局限性前列腺癌；手术切除前列腺和区域淋巴结有利于病理分期，并指导个体化综合治疗；对于有限的区域淋巴结转移(<3个)，外科手术可能获得根治效果；切除原发灶，不但利于局部控制，而且可以降低肿瘤转移风险，减少原发肿瘤生长过程中产生的多种生长因子，减少循环肿瘤细胞[10-11]。近年已经一些报道RP治疗经严格筛查(对于可手术切除的临床局限性前列腺癌，并且肿瘤未固定在盆腔侧壁、预期寿命≥10年、没有严重的合并症及不需要择期手术)的LAPC患者可以改善预后[12]。

Stattin等[13]对640例根治性放疗或RP治疗的LAPC患者进行对照研究，结果表明cT4NxM0和/或PSA水平为50～200 ng·mL-1组与cT3NxM0和PSA水平<50 ng·mL-1组)的观察结果与随机试验的结果一致[(全因死亡率比：0.75；95%CI:0.60～0.94)与(全因死亡率比：0.85;95%CI:0.72～1.00)]，认为根治性治疗(包括RP)可以降低极高危风险LAPC患者死亡率。Sussman等[14]对8 367例cT3b-T4前列腺癌患者(6 200例行RP治疗：2 167例行根治性放射治疗)进行回顾性研究，结果表明RP治疗的全因死亡率[(3.1 vs 5.2)/100人/年]及前列腺癌特异性死亡率[(0.8 vs 2.0)/100人/年]较根治性放疗低。Gozen等[15]对1 751例行RP治疗不同分期的前列腺癌患者进行回顾性研究，结果表明492例cT3前列腺癌患者在RP术后进行5年常规随访结果表明其总体生存率(P=0.238)及术后尿失禁发生率(P=0.51)与cT1、cT2期的结果相似，疗效安全可行。Gandaglia等[5]对1 382例LAPC患者进行回顾性研究，结果表明cT3b-T4在RP治疗后的10年CSS为11.8%，较观察组具有显著的有效性和安全性。Moltzahn等[16]对266例cT3b-T4前列腺癌的患者行RP治疗进行长期规律的随访，结果表明10年癌症特异性生存(Cancer-specific survival，CSS)率为86.5%。

根据以上研究认为RP治疗经过严格筛选的LAPC患者是直接有效控制肿瘤的方法之一，能够显著改善LAPC患者的预后，提高总体生存率。

1.1RP中保留神经血管束技术的应用保留前列腺包膜血管神经束有助于早期前列腺癌患者术后恢复性功能，减少尿失禁，改善生活质量。近年在腹腔镜根治性前列腺切除术技术基础之上，不断开展解剖性RP、血管神经束保留技术和机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术(robot-assisted radical prostatectomy，RARP)的技术，并且不断改进与创新，不断完善RP技术理论体系[17]。尤其是近年一些研究报道RARP治疗LAPC中保留神经血管束对勃起功能与控尿的情况。

Recabal等[18]报道，在一项515例RP治疗LAPC患者(具有一定程度神经血管束保留)的回顾性研究，发现术后切缘阳性率为24%，47%患者在2年内恢复了勃起功能，高危前列腺癌的特征不应作为双侧完全性神经血管束切除的依据。Sooriakumaran等[19]报道，在一项2 545例前列腺癌患者的前瞻性非随机试验，发现与开放性前列腺癌根治术相比，RARP有助于对病理学分期为T3的患者进行更广泛的解剖，切缘阳性率(33.3%vs 48.1%)更低，更容易地识别与保留神经血管且恢复勃起功能恢复率(84.0% vs 68.2%)更早。Kumar等[20]报道， RARP治疗的LAPC患者在单因素和多因素分析中，保留神经并不影响切缘阳性率(P>0.05)，与部分和完全保留神经组的RARP相比，非神经保留组的手术切缘阳性率较高(P<0.001；总切缘阳性率=25.2%)。Schlomm等[21]报道，在一项进行队列研究中发现神经血管冰冻切片检查技术(NeuroSAFE)可实时监测肿瘤是否完全切除，其准确性为97%，假阴性率为2.5%，并降低切缘阳性率。

此外，Beyer等[22]进一步研究NeuroSAFE在前列腺癌的临床价值时发现其中对1171例前列腺癌患者(包括局部晚期阶段)应用NeuroSAFE的 RARP组与非NeuroSAFE组相比是高效安全的，保留神经血管束率显著提高(pT3a94% vs 74%，pT3b91%vs 30；P<0.05)， 切缘阳性率显著下降(pT3a22% vs 39%，pT3b49%vs 67%；P<0.05)，并且不增加出血量(P=0.49)和手术时间(P=0.22)。Mirmilstein等[23]在研究RARP(应用NeuroSAFE)治疗高危LAPC患者的临床疗效时，发现NeuroSAFE组病理T3期的患者较非NeuroSAFE组更具优越性，总切缘阳性率更低(9.2%vs 17.8%，P=0.04)，双侧神经血管保留率(77.3% vs 50.9%，P=0.009)和单侧神经血管保留率(70.6% vs 40%，P=0.04)更高，尿失禁发生率较低(85.7% vs 70.9%，P=0.019)。但是Dinneen等[24]从目前NeuroSAFE的研究文章总结发现仍缺乏具有前瞻性、随机化、标准化研究的试验证据，以证实其治疗的肿瘤控制效果及术后尿失禁、勃起功能的改善情况。

为进一步保留前列腺包膜血管神经束，最大程度改善术后尿控功能与勃起功能的恢复，有学者进行了技术改良，其核心技术是不切开盆内筋膜，不结扎背静脉复合体，早期逆行松解神经血管束及双侧神经血管逆行剥离，留背深静脉复合体的神经血管束，研究发现该改进有益于术后控尿功能恢复(术后1年达98.4%)和性功能的早期恢复(勃起功能恢复率：术后一个月达53.1%,术后1年86.7%)，初步研究表明该改良技术是安全有效的[25]，但仍需进一步大样本多中心研究证实其瘤控效果及安全有效性的作用。

1.2RP中淋巴结清扫术的应用目前术前的影像技术诊断LAPC局部淋巴结转移范围存在一定局限性，而LAPC伴有较高风险的淋巴结转移，因此在RP中必须采取盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection，PLND)，标准的PLND范围包括髂内、髂外及闭孔神经区域的淋巴结。目前欧洲泌尿外科指南推荐对LAPC行盆腔扩大淋巴结清扫(extended pelvic lymph node dissection，ePLND)，清扫范围包括切除盆腔所有带淋巴结的组织，其区域边界前为髂外静脉，侧为盆腔侧壁，中为膀胱壁，后为盆腔底部，远侧为库柏氏韧带，近侧为髂内动脉[26]。为更好地预测LAPC患者的淋巴结转移情况，Cagiannos 等[27]开发出术前列线图(又称诺莫图，它是建立在多因素回归分析的基础上，使用多个临床指标或者生物属性，然后采用带有分数高低的线段，从而达到设置的目的:基于多个变量的值预测一定的临床结局或者某类事件发生的概率)，2%的列线图阈值可以避免22.3%的PLND，但可能遗漏3.0%的阳性盆腔淋巴结。目前该列线图是用来预测盆腔淋巴结转移结果非常实用的工具，从而选择适合个体化的治疗方案。

近年有一些研究表明PLND有助于减少前列腺癌患者术后复发、提供更精准地病理分期及改善预后。Gandaglia等[28]对2011年至2015年间临床分期≥T3的94例接受RARP+PLND治疗的患者进行了回顾性分析，发现在术后3年的随访中约66%的患者无生化复发(biochemical relapse，BCR)，临床无进展生存率超过95%。Abern等[29]在对527例LAPC在接受RP+PLND术后以肿瘤病理学分层的多变量分析研究中，结果表明PLND有利于更精准地判定病理分期从而有效避免过度的治疗。Preisser等[30]研究表明淋巴结清扫术计数可提高接受RP而无淋巴结转移的前列腺癌患者的CCS，并且彻底的PLND可提供更准确的病理分期。Abdollah等[31]对315例LAPC行RP+ePLND治疗的患者进行单变量和多变量Cox回归分析研究，得出在RP期间去除淋巴结个数与提高CCS成线性相关(危险比：0.93；P=0.02)。Moschini等[32]进一步研究报道，RP期间清除大量淋巴结与更高的CCS相关(P<0.05)。

然而，Fossati等[33]系统回顾PLND在LAPC治疗作用的相关文献认为大多数研究表明PLND越广泛，在手术时间、失血量、住院时间和术后并发症方面的不良后果就越不乐观。近年研究表明RARP可优化LAPC的手术部位精细操作以及改善淋巴结阳性患者的疗效，现阶段的医疗技术对LAPC行根治术及ePLND治愈癌症方面取得良好的效果[28,34-35]。

2 以RP为核心的多模式联合治疗

LAPC患者死亡率高且其治疗的方法尚无统一标准，目前临床指南推荐多模式联合方法，近年以RP为核心的多模式辅助治疗(术前或术后)方法是治疗LAPC的重要治疗方案。

有研究表明RP后辅助联合雄激素阻断(combined androgen blockade，CAB)治疗提示2年内BCR下降，并且长期CAB治疗可改善生活质量[36]。Efstathiou等[37]发现LAPC患者术前给予醋酸阿比特龙、泼尼松、黄体生成激素释放激素激动剂联合辅助放疗可明显减小肿瘤的体积。McKay等[38]进行随机Ⅱ期对照临床试验中发现新辅助内分泌治疗后再行RP可以使部分LAPC患者改善术后病理分期。Hu等[39]对48例LAPC患者进行回顾性研究分析，发现新辅助内分泌治疗后再行RP组较直接RP组明显缩短LAPC患者住院时间，减少术中出血量，降低手术切缘阳性率及总体生化复发率(54.17% vs 87.5%，P=0.024 3)。Thompson等[40]对425例pT3N0M0前列腺癌进行随机对照临床试验，在长期常规随访后结果表明，在行RP后的LAPC患者辅助放射治疗可以降低肿瘤生化进展及转移风险，提高患者总体生存率(P=0.023)。Wiegel等[41]对388例pT3前列腺癌患者行RP治疗后随机分为观察组与辅助放疗组的对照试验研究，在10年随访结果表明，辅助放疗组的无进展生存期(56% vs 35%，P<0.000 1)明显更长。另Gandaglia等[42]分析研究表明RP术后即刻进行放疗可以降低侵袭性LAPC患者复发的风险。

近年研究体现以RP为核心的辅助治疗手段多样化，以内分泌治疗、化学治疗、放射等辅助疗效基本得到证实，在减少并发症及药物毒性反应、降低复发率、改善生活质量、延长无生化复发及无转移生存期等方面有一定的进展，但安全性及有效性仍需进一步证实[43]。

3 RP术后复发

LAPC患者在RP术后仍可能出现BCR，早期BCR多见于淋巴结，临床上通常参考PSA、前列腺特异性膜抗原靶向PET/CT等诊断LAPC术后复发，而挽救性淋巴结清扫(salvage lymph node dissection，SLND)是有一定疗效的选择[44]。SLND已视为RP术后局部淋巴结复发的补救治疗方法，但依然存在一定的争议[45]。目前SLSD治疗RP术后复发还处于的探索阶段，仅见于少量报道。

Montorsi等[46]回顾性分析16例在机器人辅助的SLND术后30天内约33.3%的患者出现BCR，此外Fossati等[47]进行队列研究表明SLND后1年内约25%的前列腺癌患者出现早期临床复发。随着深入RP术后淋巴结复发的治疗研究，De Bruycker等[48]研究比较了SLND和选择性淋巴结放射治疗这两种治疗(限于5个或更少淋巴结的前列腺癌复发的患者)，发现超过一半淋巴结复发位于骨盆外；因此扩大SLND并不足以作为补救治疗方法，为最大限度地提高淋巴结复发患者的疗效，建议首选超扩大的SLND或选择性淋巴结放射治疗。Devos等[49]回顾性研究表明与开放SLND相比，机器人辅助SLND可减少失血量、缩短住院时间、降低术后并发症发生率，而现代成像技术无法精确显示肿瘤的进展情况，因此SLND范围不应局限于术前检查所指示的阳性部位。

值得一提的是，近年复发病灶检测技术在挽救性治疗中取得重大突破，其中前列腺特异性膜抗原放射导向手术可用于术中识别前列腺癌根治术后复发患者行挽救性手术的转移性病灶；在静脉注射特异性结合的放射性分子后，前列腺癌细胞显示出前列腺特异性膜抗原的表达增加，术中可以清楚识别并行精准肿瘤切除。在SLND后，约41.9%的患者无生化复发(中位随访时间为13.8个月)[50]。Horn等[51]对121例接受前列腺特异性膜抗原放射导向手术的患者研究发现99%患者都可以切除转移瘤，66%患者无生化复发，前列腺特异性膜抗原放射导向手术可延缓部分RP患者的肿瘤复发的进展，寡转移灶且前列腺特异性膜抗原值低的患者预后最佳。此外还有光学成像技术，也可对肿瘤病变进行敏感的术中定位并进行荧光成像，从而实现肿瘤的可视化和描绘以引导手术，实现高效精准切除肿瘤[27]。这些技术具有巨大的潜在临床价值，目前需进一步临床试验研究明确其疗效和安全性。

SLND是治疗LAPC患者RP术后复发的重要治疗方法之一，其可以减少生化复发及改善患者预后。目前仍缺乏高水平的证据来支持关于其任何有临床意义的结论，需要有经过严格科学设计的临床试验以得到更强有力的循证医学证据，验证SLND在RP术后复发的疗效，提出规范的挽救性治疗方案。

综上，RP治疗LAPC在遵守个体化精准治疗的原则上体现了降低肿瘤进展及转移风险、提高总生存率、改善生活质量等临床价值，但将其作为LAPC治疗的金标准及SLND治疗RP术后复发的临床价值仍需进一步研究并证实。近年肿瘤检测及影像学技术快速发展、精准高效切除肿瘤的RARP技术不断改进，人们对LAPC疾病的认识不断深入，相信在不久的将来以精准化管理和精准治疗的RP为核心的多模式联合治疗LAPC会发挥更大的作用。