胡迷迷 宋 奎，2▲

1.吉首大学医学院，湖南吉首 416000；2.吉首大学第一附属医院血液内科，湖南吉首 416000

华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）是一种伴有单克隆免疫球蛋白M（IgM）分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL），占LPL 总数的90%～95%，是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤。其发病率较低，临床表现高度异质，加之临床医生对WM 的认识不足，极易引起漏诊和误诊。MYD88L265P 位点突变是WM 诊断及鉴别诊断的重要分子学标志，90%以上的WM 患者被证实存在MYD88L265P 位点突变。P53 基因异常是导致B 细胞淋巴瘤的重要因素，但在LPL/WM 的发生发展中较为少见。目前国内关于WM 的研究较少，现报道1例P53阳性MYD88 阴性WM，并结合文献进行复习，以提高对该病的认识。

1 病例资料

患者男，51岁，因“咳嗽咳痰20 d，纳差乏力半个月”于2020年2月23日入吉首大学第一附属医院消化内科。查体：神清合作，面颊潮红，无明显贫血貌。全身皮肤、黏膜及巩膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大及压痛。双肺呼吸音清，双下肺可闻及少许湿性啰音，心律齐，未闻及杂音。腹部平软，上腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。双下肢无水肿。辅助检查如下。血常规+C反应蛋白：白细胞8.16×109/L，红细胞3.44×1012/L，血红蛋白浓度100 g/L，血小板计数106×109/L，C反应蛋白78.28 mg/L；常规生化：总蛋白107.9 g/L，白蛋白30.3 g/L，球蛋白77.6 g/L，白球比0.39，尿酸582 μmol/L；尿沉渣：尿蛋白+；免疫功能监测：C反应蛋白51.50 mg/L，IgG 6.97 g/L，IgM 89.80 g/L，KAP 轻链1.48 g/L，LAM 轻链21.80 g/L。腹腔彩超：未见明显异常声像。腹部彩超：右肝数枚偏高回声结节——血管瘤可能；脾大。胃镜检查：慢性非萎缩性胃炎。胸部CT 成像：支气管疾患。患者因球蛋白显著增高经血液科会诊后于2020年2月26日转入吉首大学第一附属医院血液内科治疗，复查血常规示：白细胞4.63×109/L，红细胞2.55×1012/L，血红蛋白浓度74 g/L，血小板计数100×109/L，C反应蛋白30 mg/L；急诊生化（干化学）：总蛋白115.0 g/L，白蛋白32.1 g/L，球蛋白82.9 g/L，白球比0.39，尿素7.6 mmol/L，肌酐109.60 μmol/L，血糖14.36 mmol/L，尿酸678 μmol/L，钙2.91 mmol/L；凝血七项：凝血酶原时间（PT）16.00 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）46.90 s，纤维蛋白原（FIB）含量2.819 g/L，凝血酶时间（TT）21.20 s，D-二聚体0.05 μg/mL，纤维蛋白原降解产物（FDP）11.16 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ54.77%。颅脑MRI：①双侧基底节区及胼胝体压部右份异常信号，性质待定：炎性病变如免疫相关性病变？ 脱髓鞘病变？ 肿瘤性病变如淋巴瘤或其他肿瘤？ ②双侧额顶叶深部脑白质内信号改变。2020年2月27日完善骨穿，骨髓涂片示：浆细胞比例增高，淋巴细胞比例偏高，成熟红细胞缗线状排列骨髓象，不除外淋巴浆细胞淋巴瘤。骨髓流式细胞学示：可见约4.36%浆细胞，其免疫表型为CD38+，CD138+部分，CD19-，CD56-，胞内免疫球蛋白Lambda 轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞；可见约23.24%异常B淋巴细胞，其免疫表型为CD34-，CD19+，CD20+部分，CD23+部分，FMC7-，CD5-，CD10-；包膜免疫球蛋白Kappa/Lambda 轻链表达不明显，提示为异常B 淋巴细胞。骨髓活检示：镜下可见骨髓有核细胞增生程度极度活跃（造血面积约90%）；淋巴细胞呈灶片状分布，浆细胞散在易见；骨髓间质未见胶原纤维增生。免疫组化：CD20 灶片状（+）；CD38 局部散在（+）；CD138局部（+）；Cyclin-D1 偶见（+）；CD23 散在少（+）；CD79a 散在（+）；CD5 小灶（+）；Ki-67（＜5%+）。结合免疫组化及流式，符合B 细胞淋巴瘤，倾向淋巴浆细胞淋巴瘤。染色体核型分析：部分发现多条染色体遗传。核型：46，XY，add（7）（q22），add（13）（q32）[1]/45，45，idem，add（6）（q21），-8，add（15）（p11）[4]/46，XY[5]。尿本周氏蛋白电泳：λ 轻链、λ 游离轻链泳道发现异常单克隆条带。血清蛋白电泳：发现M 蛋白条带，M 蛋白含量：26.03%。血清免疫固定电泳：IgM、λ 泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgM-λ型。综合以上诊断考虑LPL/WM，即予血浆置换、抗凝、调节肠道菌群等对症治疗，2020年2月29日开始给予BRD 方案化疗[硼替佐米（南京正大天晴制药有限公司；国药准字H20183261；规格：1 mg×1 支/盒）2 mg 第1、4、8、11天，利妥昔单抗（上海罗氏制药有限公司；国药准字J201 70034；规格：100 mg∶10 mL×1 支）600 mg 第11 天，地塞米松（郑州卓峰制药有限公司；国药准字H41020055；规格:5 mg∶1 mL×1 支）20 mg 第1～2、4～5、8～9、11～12天，并辅以水化、护胃止呕、护肝等处理。2020年3月4日复查急诊生化：总蛋白74.9 g/L，白蛋白32.0 g/L，球蛋白42.9 g/L，白球比0.75，钙2.05 mmol/L。患者自觉症状好转，于2020年3月12日出院。

出院后在家休息，2020年3月18日因 “突发意识障碍2 d”于吉首大学第一附属医院急诊科就诊，予以护胃、扩管、护脑维持水电解质平衡等对症治疗后，患者意识转清，反应迟钝，为求进一步诊治遂入吉首大学第一附属医院血液内科。查体：神志清楚，反应迟钝，营养中等，贫血貌。全身皮肤、巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。口唇欠红润，双肺未闻及啰音，心律齐，无杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。四肢肌力3～4级，肌张力正常，双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。血常规+网织红：白细胞2.55×109/L，红细胞2.20×1012/L，血红蛋白浓度67 g/L，血小板计数45×109/L；肝功能常规检查：总蛋白110.6 g/L，白蛋白27.5 g/L，球蛋白83.1 g/L，白球比0.33；肾功能：尿素2.17 mmol/L，肌酐53.0 μmol/L，β2-微球蛋白3.70 mg/L；生化示：钙2.73 mmol/L；凝血常规检查：PT 18.50 s，APTT 67.60 s，FIB 2.283 g/L，TT 19.00 s；免疫功能监测：C反应蛋白38.40 mg/L，IgA 1.87 g/L，IgG 4.86 g/L，IgM 78.20 g/L，KAP 轻链3.03 g/L，LAM 轻链10.90 g/L。血液肿瘤P53 基因突变检测示阳性。MYD88 基因L265P 突变检测示阴性。颅脑CT：双侧基底节区腔隙性脑梗死。治疗上予以血浆置换、改善循环、增强免疫及对症支持治疗。结合分子生物学结果：P53 基因突变示阳性，MYD88 基因L265P 突变阴性；提示疾病预后差，建议使用布鲁顿酪氨酸激酶 （Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制剂伊布替尼抗肿瘤治疗，家属商议后要求放弃治疗于2020年3月21日出院。

2 讨论

WM 是一种较为罕见的恶性B 细胞淋巴瘤[1]，归类于LPL 亚型的一种，发病率约为3/100万人[2-3]，2001年世界卫生组织将WM 更名为“LPL/WM[4]”。目前有关LPL/WM 发病机制并不是很明确，认为先天遗传倾向和后天环境都参与其发病。淋巴浆细胞增生导致血清单克隆IgM 水平增高是LPL/WM 的特征，该病通常没有明显的临床症状，乏力、贫血、淋巴结及肝脾肿大为LPL/WM 较常见的症状，且由于单克隆IgM 合成增加可引发高黏滞血症，出现头痛、视觉障碍、听力下降、共济失调甚至意识障碍，部分患者可出现肾功能损害、蛋白尿以及周围神经障碍等[5]。诊断WM 应符合以下两大条件：①病理检查证实骨髓中有淋巴浆细胞浸润；②外周血中单克隆IgM 水平增高。由于LPL/WM 为排他性诊断，需与其他类型单克隆IgM 疾病和惰性B 细胞淋巴瘤相鉴别，与其他类型单克隆IgM 疾病鉴别如下。①IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）：满足MGUS 的诊断标准（M 蛋白＜30 g/L、骨髓浆细胞＜10%、无全身症状）且不存在骨髓的淋巴浆细胞浸润。②IgM型多发性骨髓瘤：极为罕见，仅占多发性骨髓瘤的0.5%，可出现CRAB 表现（高钙血症、肾功能损害、贫血、骨病），伴有典型的溶骨性病变，骨髓浸润的肿瘤细胞为浆细胞，表达CD38、CD138 及CD56，但B 细胞标记CD19、CD20、CD45 多为阴性，疑难病例行骨髓荧光免疫原位杂交有助于诊断多发性骨髓瘤。与其他类型的B 细胞慢性淋巴增殖性疾病鉴别：WM 典型的肿瘤细胞是有轻链限制性表达的B 淋巴细胞、浆细胞及淋巴浆细胞；但不典型的LPL/WM 与边缘区淋巴瘤伴浆细胞分化时尤其难以鉴别[6]。因此在诊断LPL/WM 时，需要与临床表现、免疫表型、病理学及遗传学等结合进行综合判断。该例患者有乏力、贫血、脾大及IgM 升高所致高黏滞血症等相关临床表现，血常规示三系减少、外周血中单克隆IgM 水平升高显著，免疫固定电泳IgM-λ阳性；骨髓涂片与流式提示单克隆淋巴细胞和浆细胞增多，故诊断考虑LPL/WM。

不是所有的WM 患者都需要治疗，只有当WM患者出现治疗指征时才需要治疗。出现体重下降、淋巴结增大、高黏滞血症、冷球蛋白血症、症状性器官长大、器官或组织浸润、与疾病相关的血细胞减少、疾病相关淀粉样变性等临床表现是WM 的治疗指征，而单纯血清单克隆IgM 水平增高不是WM 的治疗指征。目前已知WM 无法治愈，治疗目的是控制症状及预防终末器官损害，并非寻求血液学疾病的完全缓解[7]。但由于此病少见，尚无标准的治疗方案，需要根据患者年龄、主要症状及脏器损伤、是否存在高黏滞综合征、是否有自体造血干细胞移植（ASCT）计划等选择个体化治疗[6]。利妥昔单抗联合化疗药物可作为LPL/WM患者的首选方案，包括R-Benda 方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）、BRD 方案（硼替佐米、利妥昔单抗、地塞米松）、DRC 方案（地塞米松、利妥昔单抗、环磷酰胺）[7]。此外，国际预后系统（ISS）指出，年龄、血红蛋白计数、血小板计数、血β2-微球蛋白水平及血清单克隆IgM 水平是影响WM 预后的独立危险因素。近年有研究显示，MYD88L265P 突变状态也是WM 的预后因素，伴有MYD88L265P 突变的WM 患者的预后要明显优于无MYD88L265P 突变的患者[8]。由于该患者有治疗指征，故采用了BRD 方案化疗，然而治疗效果并不理想，考虑与患者存在复杂染色体、P53 基因突变等多种不良预后因素有关。

在基因诊断学层面上，MYD88L265P 位点突变被证实在WM 患者诊断中具有重要意义，超过90%WM患者存在MYD88L265P 位点突变[9]，且在边缘区淋巴瘤、IgM型MGUS、非生发中心来源的弥漫大B 细胞淋巴瘤等疾病中也存在MYD88L265P 位点突变[10]，所以MYD88L265P 位点突变并不是WM 患者独特的遗传学标志，不能作为WM 的特异性诊断标记[11]。抑癌基因P53 定位于17p13，全长约20 kb，由11个外显子组成。P53 基因缺失在B 淋巴细胞肿瘤的发生和发展中是一个比较常见的事件。Nguyen-Khac 等[12]认为P53 基因缺失与慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等小B 淋巴细胞性肿瘤的不良预后有关。Poulain 等[13]对125例WM 患者进行P53 突变研究，认为P53 的改变可能是WM 一个潜在的预后因素。有研究认为P53 的改变（缺失、突变或单亲二倍体）可导致基因畸变率增高[14-15]。伊布替尼是一种口服BTK 抑制剂，为WM 患者提供了一种新的、有效的治疗选择[16-18]，其可以避开P53 缺陷途径治疗WM，已有文献报道3例P53 突变的WM 患者使用伊布替尼治疗成功案例[14]。

综上所述，WM 是一种少见的惰性B 细胞淋巴瘤，MYD88 基因突变检测为阴性时，诊断WM 较为困难，其诊断依赖于病理学、免疫表型、遗传学及临床表现的综合判断。确诊该病后应采用WM 国际预后评分系统对患者进行预后分层，治疗原则应遵循个体化。未来随着分子机制研究的不断进展、检测方法的更新以及新型药物的研发，LPL/WM 的诊断和治疗将会进一步完善。