沈迎 陶蓉 沈卫峰

[关键词]感染;心肌损伤;心力衰竭

中图分类号：R542.2 文獻标识码：A 文章编号：1009-816X（2019）05-0389-05

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.05.001

暴发性心肌炎（fulminant myocarditis）是一种由多种原因引起、起病急骤、进展迅速伴严重血流动力学障碍的心脏炎症[1～4]。在我国，病毒感染（例如，上呼吸道或肠道病毒感染堤当前暴发性心肌炎的主要病因，其致病机制主要为病毒对心肌的直接作用和免疫反应。本病发病急、来势凶，因此是一种心血管急诊。患者的临床预后取决于疾病的严重性和治疗的有效性，临床医生对本病的早期正确诊断十分重要，以便迅速采取多种救治措施（包括大剂量激素、心肌营养、抗心力衰竭、机械辅助循环支持、多学科联合治疗其他脏器并发症等），有望挽救患者的生命。尽管本病的早期死亡率较高，但一旦渡过急性危险期，其远期预后良好。2017年中华医学会心血管病分会精准医学学组、中华心血管病杂志编辑委员会和成人暴发性心肌炎工作组编写了“成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识”[5]，这是我国心肌炎和心肌病诊治的又一个重要共识。本文阐述病毒感染引起的暴发性心肌炎（以下称为病毒性暴发性心肌炎）的病理生理和诊治策略进展，对上述中国专家共识作一解读，以期为临床医生提供有用的指导。

1 病毒性暴发性心肌炎发病机理

以往的研究指出，许多病毒均可侵害心肌组织，引起炎症和损伤。常见的病毒包括科萨奇病毒（cox-ackie virus）、细小病毒（parvovirus）、腺病毒（adenovirus）和流感病毒（influenza A或HIM virus），也可为肠病毒（enterovirus）、疱疹病毒（herpes virus）、EB病毒（Eb-stein-Barr virus）、巨细胞病毒（megacytovirus）、肝炎病毒和艾滋病（HIV）病毒等[3，4，6～8]。病毒感染引起的暴发性心肌炎其发病机制通常包括病毒直接作用和免疫介导心肌损害[9，10]。

1.1 病毒直接损伤心肌细胞：早期动物实验发现，科萨奇病毒B3（CVB3）感染引起心肌损伤，诱发扩张型心肌病。相反，去除科萨奇病毒一腺病毒受体（CAR）的大鼠心脏，则完全阻断心肌细胞病毒感染和病毒引起的炎症反应。这些提示，心肌细胞病毒感染以及病毒在心肌细胞内复制对心肌炎的产生是必需的[5]。CAR为黏附分子家系中的一种经膜蛋白，主要位于润盘和房室结中细胞与细胞连接处，是病毒进入不同类型细胞所必需的。病毒在心肌内可针对宿主蛋白翻译过程产生直接细胞毒性，也可以通过对caspases作用诱导细胞凋亡[11]。CVB3感染破坏心肌蛋白内环境稳定，并利用宿主细胞的各种信号通路（激酶）和miRNA系统，以增强病毒复制，引起和加重心肌炎过程[4，12]。病毒直接损伤心肌细胞引起心肌炎。

1.2 免疫介导心肌损害：病毒感染触发宿主免疫反应，表现为天然杀伤细胞、巨噬细胞和病毒特异性T淋巴细胞浸润。但该免疫反应为“双刃剑”，最初激活免疫系统有利于宿主限制病毒的扩散，但如免疫反应未得到适当的调节，则其早期的有益作用可能变得对心肌有害[13～15]。例如，病毒感染后，心脏抗原（例如，与科萨基病毒抗原性交叉反应的心脏肌凝蛋自）暴露于免疫系统，引起自身免疫反应，通过产生自身抗体和免疫反应细胞，导致心肌细胞损伤。已报告，miRNA也在病毒感染的心脏不良炎症反应中有重要作用。CVB3引起mR-155明显增高，并与病毒性心肌炎患者炎症细胞共定位。抑制miR-155则减轻炎症细胞浸润，改善心功能，降低死亡率[16]。需要特别指出的是，暴发性心肌炎时，病毒侵蚀、细胞因子释放、免疫反应不仅使心肌受损，还可导致全身器官损伤。因此，严格地说，病毒性暴发性心肌炎是以心肌受累为主要表现的全身性疾病。

2 病毒性暴发性心肌炎的诊断

临床上，在做出病毒感染引起的暴发性心肌炎诊断前，需根据病史、心电图、血清酶和超声心动图检查等，进行仔细的鉴别诊断，尤其是急性心肌梗死、肺栓塞、应激性心肌病（Takotsobo综合征）、病毒性肺炎、药物反应伴嗜酸性细胞增多和全身症状综合征（DRESS）等[17～20]。目前认为，病毒感染引起的暴发性心肌炎更多是一个临床诊断（结合实验室及影像学检查），而非组织学或病理学诊断[5]。

2.1 临床表现：患者通常在暴发性心肌炎发病前数天或1周有上呼吸道或肠道病毒感染史（例如发热、咳嗽、腹泻等），继以迅速出现呼吸和循环衰竭、肝肾功能和脑低灌注异常的表现。严重心律失常多见，甚至猝死。

2.2 实验室检查：采用宏基因组和目标基因测序技术有助于明确病原体。血常规显示，早期时中性粒细胞可以不升高，但2～3天后可增高。合并细菌感染时中性粒细胞也增高。应该指出，如中性粒细胞或/和血小板持续降低，则提示骨髓功能被抑制、预后不良。血清肌钙蛋白和心肌酶增高（前者最为敏感和特异）。与心肌梗死不同，本病时通常无明显心肌酶峰值，但心肌酶持续增高则提示心肌进行性损伤和病情加重。B型脑钠肽（BNP）或N末端B型脑钠肽原（NT-proBNP）增高提示心功能不全。本病早期BNP或NT-proBNP增高与心肌损伤相比有一定的滞后（即发病极早的患者BNP或NT-proBNP可以正常或仅轻度增高），故需短期内复查[5]。其他非特异性血清炎症标志物（例如CRP，TNF-a，自介素和内皮黏附分子）对诊断和预后价值不大。

2.3 心电图：对心肌炎诊断敏感性和特异性均较低，主要表现为非特异ST-T波改变。部分患者心电图酷似急性心肌梗死（ST段弓背抬高）[20]。由于病情变化非常迅速，因此常需心电监护或24小时动态心电图记录，以发现严重心律失常。QRS增宽或病理性Q波提示预后较差[9，21]。

2.4 超声心动图：对了解心脏大小、室壁厚度和评估心脏收缩与舒张功能以及排除其他原因引起心力衰竭有用（例如，瓣膜病、肥厚型心肌病、心包积液）[22]。暴发性心肌炎时，大多数患者左心室不扩大，但收缩功能异常（射血分数减低）、室壁或间隔增厚（心肌水肿）。右心室功能异常多见，且与预后差有关[1]。最近，Hsiao等[23]应用斑点追踪技术（speckle tracking）证明，心肌炎患者左心室应力（strain）和应变率（strainrate）减低，预测病情恶化和总的无事件生存率降低。

2.5 冠状动脉造影：对鉴别急性心肌梗死有用。暴发性心肌炎患者通常冠状动脉无狭窄性病变。有报告指出，成人细小病毒B19引起心肌炎时，冠状动脉内皮细胞炎症使血流减低，导致心肌缺血或坏死[24，25]。

2.6 心脏磁共振显像（cMRI）：近年来，越来越多的临床医生应用cMRI评估心肌质量。对比增强（contrastenhancement）cMRI对检测急性心肌炎患者心肌损伤范围较为敏感和特异[26～29]。诊断标准包括：（1）局部或弥漫性心肌水肿;（2）早期炎症;（3）后期心外膜或心肌中层内坏死灶和纤维化。存在2或3个标准时，cMRI的诊断敏感性约78%，一个标准时则为68%.Mahrholdt等[24]发现，对比增强cMRI是较好的诊断心肌炎的方法。急性心肌炎時（嗜酸性细胞心肌炎除外），对比增强cMRI显示心外膜病变，表现为室间隔呈环状或左心室游离壁弥漫性增强显影，而缺血所致心肌梗死时主要发生于心内膜层。但该方法不能测定心肌的炎症程度，且对预测患者的远期预后价值有限。当对比增强cMRI显示心肌纤维化且合并心功能不全时，则应疑诊为慢性心肌炎或扩张型心肌病。对比增强cMRI可能有助于心内膜活检定位。

2.7 心内膜活检：为心肌炎的病理学诊断提供依据。目前常采用Dallas标准，炎症细胞浸润（每个高倍视野中>5个淋巴细胞胖心肌细胞坏死为活动性心肌炎。仅存在炎症但无心肌细胞坏死则为临界心肌炎。应用PCR技术对心肌活检组织标本作病毒基因型分析或行免疫组化测定，则可增加诊断率[2]。ACC/AHA/ESC推荐对暴发性心肌炎伴严重室性心律失常或心脏传导阻滞患者行心内膜活检，并建议在免疫抑制治疗前进行[30]。但是，应该指出，右心室心内膜活检有其局限性，例如，仅10%～67%心肌炎患者累及右心室;活检的病理检查结果受到发病时间、心肌炎分布（可为局灶性或主要累及左心室）和程度各异的影响，因此通常需要对心室的多个部位作活检。应用Dallas标准时，其分子和组织学检查结果也与医生的经验有关。

3 病毒性暴发性心肌炎的处理

暴发性心肌炎起病急骤、进展迅速、早期死亡率高，因此必须及早诊治。临床上，对此类患者的处理除一般措施（休息、心肌营养、减轻心脏负荷）外，还需采取一些特殊疗泄找如抗病毒、免疫调节、机械辅助循环支持），必要时组织多学科协作抢救。

3.1 一般措施：对所有暴发性心肌炎患者均应需严密的临床、心电和血流动力学监测。床旁X线胸片可了解肺部炎症、胸水。超声心动图检查（包括肺超声）评估心腔大小、收缩功能和室壁活动以及肺水肿情况[31]。中心静脉压插管或Swan-Ganz导管有助于监测血流动力学状态。血压和动脉血气分析以及电解质测定，对保证抢救的成功也十分重要。

3.2 抗病毒治疗：所有病毒性暴发性心肌炎患者均应尽早接受联合抗病毒治疗，阻断病毒对心肌的直接作用，早期抗病毒治疗对降低死亡率和改善预后有较好的疗效。可使用抑制神经氨酸酶奥司他韦75mg，2次/d（口服），帕拉米韦300～600mg，1次/d（静脉滴注），连续2～3天。也可联合应用鸟苷酸类似物阿昔洛韦（针对EB病毒）和更昔洛韦（针对巨细胞病毒，0.5～0.6g/d，静脉滴注）。肠道病毒感染时可使用干扰素。

3.3 免疫调节治疗：阻断暴发性心肌炎发病中的免疫介导机制，有助于减轻炎症，拯救濒危心肌，对缓解临床症状和改善患者的预后具有十分重要的作用[32]。所有暴发性心肌炎患者均应尽早给予糖皮质激素，建议开始每天200mg甲基泼尼松龙（有时需用更大的剂量），连续3～5天后根据病情减量。也可选用地塞米松10～20mg静脉注射后，立即给予甲基泼尼松龙静脉滴注[33]。建议给予暴发性心肌炎患者尽早使用丙种球蛋自，最初20～40g/d（有时可能需用更大剂量），以后10～20g/d，持续5～7天。丙种球蛋白一方面通过提供被动免疫帮助机体清除病毒，另一方面抑制细胞免疫过度活化，降低细胞毒性T细胞对心肌细胞的攻击，并减少细胞因子产生，从而减轻心肌细胞损伤，改善心功能、降低恶性心律失常发生和死亡率[34]。免疫吸附疗法（immuno-absorption）可选择性清除血浆中的致病因子，减轻心肌炎症，改善左心功能[32]。

3.4 心力衰竭处理和辅助循环支持：暴发性心肌炎常合并心力衰竭，早期治疗常包括机械通气（正压呼吸）、正性肌力药物和血管扩张剂等。心率明显增快时可应用小剂量洋地黄。尽量少用多巴酚丁胺，后者有致心律失常和增加耐受性的作用。米力农抑制心肌细胞磷酸二醋酶而具有强心、增加搏出量和降低外周阻力和肺毛细血管嵌人压的作用，但可引起血压降低。因此，低血压患者需与缩血管药物联合应用。难治性低血压时，可联合应用动脉缩血管药物（例如，去甲肾上腺素），但这些药物增加心肌耗氧量，也不增高心脏排出量[2，32]。暴发性心肌炎合并心源性休克患者对药物治疗反应不佳时，可使用机械循环辅助装置[33～38]。主动脉内气囊泵反搏（IABP）简单，但常不能有效地维持适当的心排出量。此时，应使用其他机械辅助循环支持，例如对极其严重的患者，可应用体外膜肺（ECMO）或心室辅助装置（VAD）以提供更佳的血流动力学支持。目前，ECMO的应用指征包括：暴发性心肌炎并发终末器官功能不全;严重心律失常;需心肺复苏治疗。VAD是提供生理性心排出量和降低左心室后负荷的机械泵。暴发性心肌炎时，VAD可在较长时间内为患者提供适当的循环支持，使心室重构得到有益的逆转，导致心肌细胞结构和功能改善，心功能恢复。VAD并发症包括感染、败血症、血栓栓塞和出血。目前，对VAD的使用时间、联合应用药物和撤离方案还需深入研究。暴发性心肌炎患者（尤其当发生肾功能损害时）应尽早接受连续肾脏替代治疗（CRRT）[39]，后者有利于清除小分子毒素和水溶性炎症递质，减轻继发性免疫损伤。同时，CRRT有利于超滤，可减轻心脏负荷，保证水、电解质平衡，维持机体内环境稳定和组织器官的有效灌注。一般每天8～12小时或以上，启动和终止时需缓慢，以免诱发循环和心功能衰竭。

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（收稿日期：2019-3-18）

〔专家简介〕沈迎，2002年7月毕业于第二军医大学军医系;2006年11月获澳大利亚悉尼大学医学院心血管病学硕士学位;2015年获第二军医大学心血管病学博士学位。现为上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科副主任医师，中国医师协会中西医结合医师分会心脏康复专业委员会常委。主要研究方向为心血管疾病（特别是冠心病）综合防治。长期从事糖尿病心血管并发症的研究，特别关注体内关键蛋白和脂質发生糖化后对糖尿病并发症（特别是冠状动脉粥样硬化病变）的影响。近5年来深入探讨冠心病（包括合并糖尿病）患者冠状动脉侧支形成异常的机制和治疗策略，以第一或共同第一作者发表SCI论文12篇（其中7篇与冠状动脉侧支循环研究有关）。10篇论文摘要被欧洲心脏病大会录用;冠脉侧支和动脉粥样硬化研究获东方心脏大会优秀论文一等奖和东方新星提名奖。以第一负责人承担国家自然青年基金和面上项目、上海市自然基金和上海交通大学医工交又基金课题，并进入交大医学院优青推进项目。获上海医学科技二等奖、上海市科技进步二等奖和中华医学科技二等奖（第三完成人）。《心脑血管病防治》通讯编委。

作者单位：210007 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科

作者简介：见文末