李凤英，王 琪，翟婷婷，孙 哲，孙芯蕊

（贵阳中医学院第一附属医院，贵州贵阳550001）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，

PCOS）是育龄期妇女常见的妇科内分泌疾病之一，以雄激素过高为临床或生化表现，长期持续无排卵、卵巢多囊改变为基本特征［1］。临床表现为月经紊乱、不孕、多毛、痤疮、黑棘皮症、高雄激素血症、卵巢呈多囊性改变等；可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱等代谢异常，是2型糖尿病、心脑血管疾病和子宫内膜癌发病的高危因素［2-3］。流行病学研究资料显示，PCOS总体发病率在5%～10%［4］，且呈不断上升趋势，高发年龄段为20～35岁的育龄期妇女，国内多见于 19～45 岁育龄妇女［5］，在我国汉族育龄期女性中的发病率为5.6%［6］。PCOS占无排卵性不孕的75%［7］，PCOS患者若妊娠，早期流产率高达 30%～50%［8］，严重影响患者妊娠质量［9］，是育龄期女性常见的一类生育问题，对于育龄期不孕的PCOS患者而言，促排卵、提高妊娠成功率是其就诊的主要目的之一。因此，诱发排卵是目前治疗PCOS不孕的主要方法，中西医结合治疗本病具有较大的优势。我们自2013年9月以来采用来曲唑（Letrozole，LE）联合中药治疗肾阳虚型PCOS所致卵泡发育障碍30例，取得良好疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 选取2013年9月-2017年1月我院妇科门诊就诊的已婚PCOS不孕患者60例，采用随机数字表将其分为对照组和治疗组，每组30例。治疗组年龄20～40岁，中位年龄29.3岁；病程0.6～3.5年，中位病程1.8年；原发性不孕24例，继发性不孕6例。对照组年龄21～38岁，中位年龄28.5岁；病程0.6～3.4年，中位病程1.7年；原发性不孕22例，继发性不孕8例。两组病例基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 诊断标准 西医PCOS诊断标准参照2003年鹿特丹协商研讨组修正的“多囊卵巢综合征诊断标准”［10］拟定：①稀发排卵或无排卵；②临床和/或实验室检查有高雄激素血症的征象（多毛、痤疮、肥胖、雄激素升高）；③多囊卵巢（超声提示卵巢体积≥10 cm，或同一个切面上直径2～9 mm的卵泡数≥10个）。3项中符合2项，并排除雄激素分泌性肿瘤、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征等病因所致者。

不孕症诊断标准［11］：一对有正常性生活的配偶，没有避孕在两年后仍不怀孕者，即可诊断为不孕症。

中医证候诊断标准：参考《中药新药临床研究指导原则》［12］中肾阳虚证拟定。主症：畏寒肢冷，腰膝以下尤甚；腰膝酸软。次症：性欲淡漠；面色白或黧黑；小便清长，夜尿多；大便不实。舌脉：舌淡胖，苔白，脉沉细弱。凡具备主症及2项次症者并参照典型舌脉即可诊断。

1.1.3 纳入标准 ①符合中西医诊断标准；②经检查至少一侧输卵管通畅；③生殖道无器质性病变；④男方精液检查正常；⑤签署知情同意书，并完成规定疗程。

1.1.4 排除标准 ①中途退出或不合作；②年龄＜20岁或＞40岁；③生殖道畸形、先天性性腺发育不全及子宫性闭经等器质病变；④无心血管、肝肾、造血系统和内分泌系统等内科原发性疾病；⑤其他原因所致的高雄激素血症，如卵巢男性化肿瘤、卵泡膜增殖症等；⑥研究前3个月内曾应用影响内分泌的药物和避孕药者；⑦男性不育因素，如生精障碍和输精障碍；⑧输卵管因素。

1.2 治疗方法

治疗组方案：中药内服+来曲唑（LE），中药内服方以暖宫助孕汤为基础，行温肾调周法加味。基础方：仙灵脾10 g，仙茅30 g，巴戟天15 g，补骨脂10 g，鹿角霜 15 g，锁阳 10 g，旱莲草 10 g，女贞子10 g。据月经周期阴阳变化分四期加味用药：经后期（月经周期第5～10天）辅以滋肾阴、益精血之品，加当归 10 g，熟地15 g，淮山药 15 g；经间期（月经周期第11～15天）辅以化瘀通络之路路通10 g，刘寄奴12 g，皂角刺10 g，以排卵助孕；经前期（月经周期第16～28天）辅以温补肾阳之桑寄生10 g，川断10 g，以助孕卵着床。中药煎服方法，水煎服，每日1剂，早中晚分服，每次100～150 mL；于月经第5天开始服药（闭经患者于孕激素撤药出血第5天开始），服至月经来潮，经期停药，连服3个月经周期（如果妊娠者停止治疗）。来曲唑服用方法：月经来潮第3天或黄体酮撤药性出血第3天起，口服来曲唑5 mg/d（2.5 mg/片，江苏恒瑞医药股份有限公司生产），连续服用5 d。停服来曲唑后的第1天（相当于月经周期第9天）加用HMG 150 U，隔日1次，直至HCG日。

对照组治疗方案：中药联合克罗米芬（CC）：中药治疗方案及服药方法同治疗组。CC服法：从月经周期第5日起，每日50 mg，连用5 d，停药后加用HMG150 U，隔日1次，直至HCG日。

经上述两种方案治疗后，两组患者均从月经周期第10天起，隔日行阴道B超监测卵泡大小、数目及子宫内膜厚度，当主卵泡直径≥14 mm时，则每日B超监测排卵情况，当主卵泡直径≥18 mm时，皮下注射曲普瑞林0.1 mg促卵泡排出，并据监测结果指导患者在24～36 h内同房，以助受孕。排卵后14 d行血HCG测定，阳性者于20 d后阴道B超检查，发现宫腔内有妊娠囊及原始血管搏动即为临床妊娠。经上述方法治疗后未妊娠者，各组按照前方案继续治疗，再观察2个月经周期。两组均观察3个月经周期。

1.3 观测指标

①血清性激素水平测定：于肌注曲谱瑞林日抽血送检，检测睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）含量，排卵后 7 d检测血清E2含量。②子宫内膜情况及卵泡监测：采用经阴道B超监测排卵、子宫内膜厚度。记录肌注曲谱瑞林日直径≥14 mm卵泡数、≥16 mm卵泡数目、大小及子宫内膜厚度。③妊娠检测：于排卵后第14日抽血查血HCG，阳性提示妊娠，排卵后30 d行B超检查，看到血管搏动为临床妊娠。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料组内比较采用配对样本t检验，治疗后组间比较采用协方差分析，计数资料采用两独立样本非参数检验。

2 结果

2.1 中医证候疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》［13］。根据积分法判定：疗效指数（Ⅰ）为治疗前后积分差占治疗前积分的百分比。显效：Ⅰ≥66.67%；有效：66.67%>Ⅰ≥33.33%；无效：Ⅰ＜33.33%。

2.2 疗效观察

2.2.1 中医证候疗效比较 结果见表1。

表1 两组病例临床疗效比较

由表1可以看出，经治疗后2组均有较好临床疗效，且治疗组总有效率（90.00%）优于对照组（70.00%，P＜0.05）。

2.2.2 两组妊娠情况比较 经治疗后2组病例在排卵率、妊娠率、流产率（流产例数占妊娠例数的比值）方面比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表2。

表2 两组妊娠情况比较 ［例（%）］

2.2.3 激素水平比较 结果见表3。

表3 两组于肌注曲谱瑞林日及排卵后7 d激素水平比较 （±s）

表3 两组于肌注曲谱瑞林日及排卵后7 d激素水平比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.01，与对照组治疗后比较，2）P＜0.05

组别 例数 时间FSH（mIU/L）LH（mIU/L）E（2pmol/L）T（μg/L）对照组 30肌注日 6.28±0.54 16.72±2.23 67.63±16.27 2.74±0.42排卵后 7 d 5.23±0.711） 10.52±1.741） 123.68±14.521） 1.68±0.511）治疗组 30肌注日 4.67±0.21 9.65±1.20 152.14±17.13 1.82±0.23排卵后 7 d 6.35±0.431）2） 19.58±2.741）2） 65.13±15.361）2） 2.79±0.381）2）

统计3个诱导促排卵周期，肌注曲谱瑞林日血清T、FSH、E2、LH含量及排卵后7 d测定血清E2含量，与本组治疗前比较，两组治疗后FSH、LH、T水平均降低，E2水平均升高（P＜0.01）；排卵后 7 d治疗组血清E2含量较对照组改善更明显（P＜0.05）。

2.2.4 两组日成熟卵泡个数、子宫内膜厚度比较 结果见表4。

表4两组日成熟卵泡个数、子宫内膜厚度情况比较 （±s）

表4两组日成熟卵泡个数、子宫内膜厚度情况比较 （±s）

注：与对照组比较，1）P＜0.05

组别 例数 子宫内膜厚度（mm） 成熟卵泡数（个）对照组 309.16±1.19 2.56±2.36治疗组 3011.45±1.23 1.76±1.121）

经3个诱导促排卵周期治疗后，两组卵泡发育个数比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

多囊卵巢综合征所致不孕，根据其症状可归属中医学“不孕”“闭经”“崩漏”等病症范畴。中医认为排卵障碍性不孕病机多责之于肾虚，肾主生殖，胞宫是女子月经形成的场所，肾中阴精是女子月事的物质基础，肾之阳气温暖胞宫，是促进卵泡发育的动力；同时，冲任脉、肾、胞宫三者协同，共同调节月经、孕育胎儿及子宫内膜变化。我们认为肾阳虚型多囊卵巢综合征不孕是由肾阳虚弱，痰湿瘀滞胞宫所致，与肝脾肾有关［14］，立温肾助阳、暖宫助孕治疗法则，并随症结合个体体质、中药加味序贯调周法治疗，使肾中阳气充盛，精血充盈，月事如期而至，有助于改善子宫内膜而利于孕卵着床。暖宫助孕汤正是基于上述认识而设，是专治肾阳虚型PCOS所致排卵障碍不孕的基础方，选用补肾壮阳之仙灵脾、巴戟天、仙茅、锁阳；补肾固精、安胎之补骨脂、菟丝子；益经血、壮肾阳、调冲任之鹿角霜；滋阴益肾之二至丸（女贞子、旱莲草），药理研究证实二至丸具有补充女性雌激素，缓解卵巢早衰功能。结合月经周期之肾阴肾阳的变化，加味序贯治疗，经后期加以滋阴养血之熟地、当归、淮山药；经期加以化瘀通络之刘寄奴、路路通、皂角刺，以排卵助孕；经前期加以温肾助阳之桑寄生、川断，以助孕卵着床。

PCOS病因复杂，临床普遍认为与遗传、肾上腺功能紊乱、下丘脑垂体平衡失调等因素密切相关，以排卵障碍、高雄激素血症、胰岛素抵抗为其临床特点，目前尚无根治方法，多采用药物诱导排卵、减少雄激素、改善胰岛素抵抗，促进排卵受孕为目的，但药物多种多样，效果不一［15］。作为一线促排卵药，克罗米芬在临床中使用了40多年。它是PCOS最常用的口服促排卵药，它主要通过作用下丘脑和垂体来促使促性腺激素的释放，具有抗雌激素作用，并促进卵泡生长发育、成熟［16］。克罗米芬治疗PCOS具有高促排卵率，低妊娠率的特点。通过笔者临床观察和收集现有的研究资料表面，以补肾为主的中药联合，采用补肾中药联合克罗米芬治疗PCOS不孕可提高临床受孕率成功率［17-18］。来曲唑具有非甾体高效选择性，作用于中枢催化雄激素产生雌激素，有效降低人体内雄激素水平，增加内源性促性腺激素，促进卵泡发育，形成优势卵泡。研究表明来曲唑可有效促进女性排卵周期形成，且与自然排卵周期相比有明显差异［19］。基于克罗米芬、来曲唑诱发促排卵的作用机制，我们联合应用中药调整患者体内内环境，为月经形成、子宫内环境的提供条件，应用CC、LE诱发促排卵，并在服药后B超监测卵泡发育及子宫内膜增生情况，据此，指导患者适时性生活。使治疗与调摄相结合，达到中西合璧，共同调节内分泌，调节月经、改善子宫内膜，为孕育胎儿提供条件。从研究结果中可知，经过3个诱导促排卵周期的综合治疗，来曲唑联合中药内服治疗肾阳虚型PCOS不孕在排卵率、妊娠率、优势卵泡数目及子宫内膜厚度改变方面优于克罗米芬联合中药治疗组，这可能与克罗米芬抗雌激素作用的负性作用有关（P＜0.05），总有效率优越对照组，且在流产率方面具有差异（P＜0.05），这可能与克罗米芬抗雌激素作用的负性作用有关。来曲唑联合中药在改善肾阳虚型PCOS不孕患者的月经紊乱、子宫内膜、促排卵及妊娠率与CC联合中药类似，但在优势卵泡数量及提高妊娠率方面较有优势，且可减少流产、多胎发生及 OHSS 的危险［20］。

综上所述，暖宫助孕汤联合来曲唑对于肾阳虚型PCOS排卵障碍所致不孕者具有积极的治疗作用，是临床一种有效的促排卵方案。