吴慧敏，汪芳裕

0 引 言

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是病因尚未明确的肠道炎症性疾病［1］，按照其临床特点不同主要分型为溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），克罗恩病（Crohn′s disease，CD）以及未定型［2］。消化性溃疡（peptic ulcer diseases，PUD）即本文中的“上消化道溃疡”，指Treitz韧带以上的消化管受胃酸-胃蛋白酶的消化作用而形成的的慢性溃疡，为消化系统常见病。从发生机制上来看，消化性溃疡泛指机体自身被消化液所消化（自身消化）而造成的溃疡，可发生在食管、胃及十二指肠，也可以发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃黏膜壁细胞的Meckel憩室内。

新近研究显示，食管异位胃黏膜不但可被幽门螺杆菌感染，也可发生溃疡乃至穿孔；Barrett溃疡也是在Barrett食管的基础上，由于胃酸-胃蛋白酶的侵蚀作用所产生的组织缺损；全胃切除后的反流性食管炎则与胆汁和胰酶的侵蚀有关，是另一种意义上的“自身消化”，均可纳入消化性溃疡的广义范畴。

已知IBD和PUD的共同特点包括症状相似且反复发作，以胃肠道炎症及溃疡性病变为主要内镜与病理表现，均有并发出血、穿孔、梗阻或癌变的可能，提示其病因和发病机制亦当有共同之处。从病理组织学角度看，除食管黏膜面覆盖的是鳞状上皮外，消化道黏膜均为单层柱状上皮。以上消化道病变为主的CD患者的临床症状与PUD极其相似，治疗上亦要抑制胃酸来帮助胃、十二脂肠CD溃疡的愈合。本文试从消化酶与自身消化的角度将IBD与PUD两者联系起来，寻其共同点与不同点，从消化系统解剖结构与溃疡病相关病理生理的整体高度，将IBD理解为一种特殊形式的“消化性溃疡”，并提出消化道溃疡性疾病（ulcerative digestive diseases，UDDs）的新概念，从新的视角重新审视这些“已知”的疾病。

1 消化性蛋白酶的作用与“自身消化”

消化道中对自身组织有消化能力的成分主要是蛋白酶，在上消化道主要为胃蛋白酶原的激活物——胃蛋白酶；而在下消化道主要为胰蛋白酶原的激活物——胰蛋白酶。生理情况下，消化管道表面有完整的机械、化学、免疫和生物屏障保护之，使其免受酸碱和消化酶的损伤；一旦这些屏障被打破，消化道自身也不能幸免，即“自身消化”。

1.1 胃酸、胃蛋白酶与PUD消化道中的消化液对润滑食物运输通道、搅拌食糜、杀灭微生物等有重要作用，合适的pH为消化酶激活提供了适宜的工作环境。上消化道中，胃酸是pH为1.5～2的强酸、具有侵蚀性，但因有黏液-黏膜屏障的保护，胃酸不会直接刺激消化道而产生溃疡；胃蛋白酶原主细胞合成，分泌到胃腔内经胃酸在pH 1.5～5.0时或已有活性的胃蛋白酶的自催化作用，变成胃蛋白酶，并将蛋白质分解成膘、胨及少量多肽。胃蛋白酶作用于底物的最适宜pH为2.0，pH＞6.0时则失去酶活性，到了中性或碱性环境中，胃蛋白酶可被降解。

PUD患者的胃酸基础分泌量相较正常人未见增加，而血液及胃黏膜中的胃蛋白酶原含量高于正常对照，胃液中的胃蛋白酶含量亦显著高于正常对照组［3-4］。胃蛋白酶抑制剂实验表明，胃蛋白酶在PUD发生中有重要作用［5-6］。通过改变pH进而抑制胃蛋白酶活性的质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs），已成为目前最为经济、有效的PUD治疗策略。

1.2 胰蛋白酶与IBD进入小肠后，肠道内pH呈碱性或者弱酸性，胃蛋白酶完全失活，此时起消化作用的是胰蛋白酶和其他消化酶。生理状况下，胰蛋白酶的强消化作用是消化吸收所需要的，而小肠肠壁为了抵抗这种消化液对自身的侵蚀作用，其表层的黏液与黏膜必须快速更新，避免上皮层“自身消化”的发生，快速的蠕动推进可能是空肠常常“幸免于难”的原因。从小肠经过回盲部附近时，肠道细菌数量急剧增加，由于部分肠道细菌可产生天然的胰蛋白酶抑制剂，结肠中的胰蛋白酶经灭活后，活性明显下降［7］。一旦这种消化与抵抗的平衡失控，则可能导致难以管控的炎症和损伤。

在IBD患者及结肠炎大鼠模型的粪便中检测到活性异常增高的胰蛋白酶［8］，提示IBD患者结肠中胰蛋白酶未得到有效灭活。抗生素会导致肠腔内细菌数量及菌群组成改变，使用抗生素后，肠内某些产蛋白酶抑制物的细菌大量减少，削弱了细菌对胰蛋白酶的灭活作用，导致粪便中胰蛋白酶的活性异常升高，可能在IBD的发生机制中起重要作用［9］。有报道显示，胰蛋白酶抑制剂卡莫司他给对柳氮磺胺吡啶不耐受的2例UC患者使用后，可使患者维持缓解状态［10］。

1.3 特殊部位的IBDCD可累及上消化道的食管、胃及十二指肠，即L4型CD，虽然发病率较低，但其组织学表现及治疗策略与PUD的共性值得进一步思考。病理组织学上，典型CD可有上皮样肉芽肿，但大多CD与PUD均表现为急慢性炎症及表面部分坏死。一项针对138例L4型CD的上消化道分布部位的统计显示，食管、胃近端、胃远端、十二指肠球部及球部以下的发病率分别为6.5%、47.8%、24.6%、31.9%及18.1%，可见胃及十二指肠球部为L4型CD的主要发病部位，这与PUD的好发部位相似，且在随访过程中71.5%的病灶并不能自然好转［11］。

对于轻度的L4型CD，仅用PPI治疗即可显著减轻患者的炎症症状、促进溃疡部位的愈合［12］，且在胃十二指肠CD患者中的症状缓解效果较食管CD明显。其可能的解释是，胃酸及胃蛋白酶在食管CD多因胃食管反流，而对炎症部位有侵蚀；而在胃十二指肠CD，则直接与炎症部位相接触，加重损伤。中重度L4型CD除糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及营养支持治疗外，加用PPIs可促进溃疡部位的愈合［13］。

抑酸、抑胃蛋白酶活性的治疗，虽然未能像治愈PUD一样治愈CD，但不可否认的是其对促进上消化道CD溃疡愈合的积极作用，间接证明了胃蛋白酶在上消化道CD溃疡发生发展中起到损伤作用。

2“二次打击”学说

UDDs的发生发展通常会经历“二次打击”：各种原因所导致的消化道黏液屏障破坏为第一次打击，消化性蛋白酶直接损伤黏膜屏障为第二次打击，从而造成炎症、糜烂和溃疡的形成，导致IBD的发生和发展，见图1。其主要机制包括以下3个方面［14］。

图1 消化道溃疡性疾病过程中所经历的“二次打击”Figure 1 “Two Hits”to ulcerative digestive diseases

2.1 蛋白酶自身消化对肠道黏液屏障的损伤黏液屏障在胃内主要成分是MUC5，在肠道内主要是MUC2，这些黏多糖大分子在粘膜层表面形成致密网状结构，是胃肠黏膜与肠腔内容物之间的重要缓冲带［15］。蛋白酶可消化水解黏多糖大分子，破坏黏液层［16］，即消化道遭受的“一次打击”，并为“二次打击”创造了条件。研究表明，IBD患者中的黏液层较正常人的厚度及功能受损［17］。需要强调的是，“一次打击”包括但不限于消化性蛋白酶所引起的黏液屏障损伤，还包括其他各种原因（包括微生物、食物、药物及免疫因素等）导致的黏液的数量、结构、功能受损［18］。IBD患者肠道内具有黏液降解能力的细菌数量增加［19］，且患者粪便上清提取物可使黏液降解［20］。

2.2 直接消化损伤消化道机械屏障细胞表面的蛋白对细胞功能有重要的作用，细胞间紧密连接在蛋白酶处理后会消失。在消化道黏液屏障受损的情况下，胃肠上皮层将直面胰蛋白酶的攻击，原本用来消化食物的消化酶即成为负担，发生自身消化。胃蛋白酶、胰蛋白酶可直接消化肠上皮细胞蛋白质，破坏肠黏膜屏障，从而对组织细胞带来损伤，即“二次打击”，从而造成肠黏膜炎症、糜烂和溃疡的形成［18］。如黏膜屏障功能无法迅速恢复，其结果是肠道炎症难以消退、溃疡无法愈合，甚至加重形成恶性循环，这或许是IBD反复发作的重要机制之一。

2.3 蛋白酶与炎症的恶性循环炎症反应对胰蛋白酶的分泌有一定的刺激作用，而胰蛋白酶又可招募炎症细胞、炎症因子、损伤组织，直接或间接加剧损伤部位炎症反应。

UC患者经外科手术切除病变结肠后，其血中胰蛋白酶原水平较未切除结肠的UC患者有显著降低［21］，表明炎症可以刺激胰蛋白酶的分泌。

在犬IBD模型中，其肠黏膜中蛋白酶激活受体-2表达量增高（protease-activated receptor-2，PAR-2），粪便中蛋白酶活性较正常组增高且与疾病活动性相关，离体培养十二指肠组织在胰蛋白酶或PAR-2处理后IL-1、IL-8等细胞因子表达增加，而这种现象可以被蛋白酶抑制剂所抑制，提示胰蛋白酶可以通过PAR-2介导炎症因子的产生。胰蛋白酶可诱导肥大细胞激活，引起组胺及Th1/Th2型细胞因子释放，扩张组织血管、增加血管通透性，进而参与IBD相关的Th1/Th2型炎症反应［22-24］。

乌司他丁是临床常用的胰蛋白酶抑制剂，在加入醋酸纤维素珠子的外周血（模拟IBD炎症环境）中加入乌司他丁，可刺激粒细胞、单核细胞产生IL-10、M-CSF，进而抑制炎症发展［25］。生长抑素是重要的抑制胰蛋白酶分泌的激素，对UC患者肠粘膜通透性有保护作用［26］，曾被报道成功用于激素依赖型重症UC合并消化道大出血患者的救治［27］，同时可显著减轻TNBS诱导的结肠炎的炎症因子水平［28］。

3 借鉴PUD治疗IBD

PUD的药物治疗主要是抑酸的同时抑制胃蛋白酶活性。介于本文的理论及胰蛋白酶在IBD溃疡形成中的作用，针对胰蛋白活性或分泌功能的治疗手段或能成为在IBD一线治疗的基础上促进IBD溃疡愈合的方法。

PPIs通过上调胃内pH，可显著抑制胃蛋白酶的活性；UC患者的肠道pH较健康人群高［29］，酸化肠道或可降低肠腔内胰蛋白酶活性。作为人体的天然“帮手”，肠道细菌代谢产物为肠道pH的调节做出了较大贡献，同时分担了灭活胰蛋白酶活性这一功能，因此，改变胰蛋白酶活性的途径之一就是补充这类细菌，“酸化”肠道，抑制消化道胰蛋白酶活性，防止结肠内过强的蛋白酶活性造成持久的黏膜损伤。

直接抑制胰蛋白酶分泌及活性的药物在IBD患者中的相关研究虽然目前较少，但从既往的个案报道及在炎性肠道狭窄患者中的临床用药经验来看确实有一定成效［26-27，30］，或许能为IBD的综合治疗提供新的思路。

4 结 语

近年来，消化道内蛋白酶活性与IBD的关系已经逐步受到重视，本文对胃蛋白酶、胰蛋白酶在IBD中的可能作用进行了系统回顾，并与PUD相比较，提出蛋白酶及自身消化与IBD溃疡的发生发展相关联，希望给临床及科研工作者带来新的思路。

基于消化酶在消化道溃疡发生与发展过程中的重要作用，似可将IBD与PUD统一纳入UDDs的范畴。从某种意义上讲，各种病因导致的消化道溃疡性病变都是消化液直接侵蚀而产生的慢性反复发作的溃疡性疾病。UDDs可发生于全消化道范围，其中，上消化道主要与胃蛋白酶有关，而下消化道则主要与胰蛋白酶相关。

诚然，无论是PUD还是IBD，都应是多种病因所致的异质性疾病，不同亚型乃至不同个体之间的发病机制可能并不完全相同，只是临床表现和病理组织学改变相似而已。由于共同的因素在起病和反复发作中起到关键作用，针对这些因素的治疗才能获得更好的疗效。PPIs在PUD中获得的巨大成功，给人类战胜IBD这一顽疾以重要的启示和极大的信心。进一步探究胰蛋白酶在IBD中的作用机制并开展胰蛋白酶抑制剂相关临床研究，将有助于推进这一疾病的诱导缓解和维持治疗的变革，并直接改善IBD的预后。