蔺林 陈峥 戴飞 魏瑾瑾 汤欣玥

慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是耳鼻咽喉科常见病、多发病,是以鼻塞、流黏性或黏脓性鼻涕为主要症状,病程超过12周的鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症。临床分为两型：慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps,CRSsNP）；慢性鼻-鼻窦炎伴有鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP）[1]。在我国,CRS的发病率大约8%[2]。

对CRS的治疗策略非常有限,保守治疗主要是局部鼻喷激素或短期口服激素、低剂量大环内酯类抗菌药、黏液促排挤等[1],手术治疗主要是针对CRSwNP和保守治疗无效并存在手术适应证的患者,行功能性鼻内镜手术,但即便是手术治疗和保守治疗联合应用,仍有相当一部分患者迁延不愈,这主要是因为CRS的发病机制尚未完全研究透彻。

连花清瘟颗粒是河北以岭药业有限公司研制的中药制剂,具有消瘟解毒、宣肺泄热之功效,常用于治疗流行性感冒[3],也被用来改善肺部感染[4]。笔者就连花清瘟颗粒是否可以治疗CRSsNP提出了假想,研究中我们将该制剂的疗效和安慰剂进行对比。

资料与方法

1 一般资料

本研究按照CONSORT声明要求,采用随机、双盲、安慰剂对照的设计方式（RCT）（见图1）。所有受招募者都来自我院耳鼻咽喉头颈外科门诊,研究时间为2017年10月～2018年5月。受试者入选标准包括：①上海地区CRSsNP（胆腑郁热证型或脾胃湿热证型）患者；②年龄18～75岁,性别不限；③理解并签署知情同意书。排除标准和研究中止和退出标准均严格按规定执行。根据统计学原理,本研究共招募144例志愿者,年龄18～75岁,分为两组,安慰剂治疗组（表示为安慰剂）和连花清瘟颗粒治疗组（表示为连花清瘟颗粒）,每组72例,研究过程中两组均脱失2例,因此,目前安慰剂治疗组70例,包括男性33例,女性37例,中位年龄54岁,连花清瘟颗粒治疗组70例,包括男性36例,女性34例,中位年龄51岁。

图1 CONSORT流程图

CRSsNP的诊断以EP3OS 2012和慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南（2012,昆明）为标准[1,5],并辅以门诊辅助检查包括前鼻镜检查或30°鼻内镜检查或鼻窦CT；并由本院中医医师确诊为胆腑郁热证型或脾胃湿热证型。该研究经复旦大学附属华山医院伦理审查委员会许可,且所有志愿者实验前均已签署知情同意书。

2 治疗方法

安慰剂：采用河北以岭药业有限公司研发的安慰剂制品,1次1袋,每日3次,温开水冲服。

连花清瘟颗粒：采用河北以岭药业有限公司研发的中成药制品,1次1袋,每日3次,温开水冲服。

3 主观评估

采用VAS量表[5]和鼻腔鼻窦结局测试SNOT-22量表[5]对所有招募者进行临床症状和生活质量评估,本实验只对评估所得总分进行分析,不对鼻部各症状进行评价,因为总体的评估更有利于对患者进行整体分析,更能反映患者患病时的整体状况。

4 客观评估

鼻腔阻力测定：采用英国GM公司生产的鼻阻力仪（rhinomanometer,RM）（型号：NR6）对所有招募者进行检测,测定值用RM表示,单位为kPa·s·L-1。

NO浓度评估：采用无锡尚沃生物科技有限公司生产的纳库仑一氧化氮分析仪（型号：Sunvou-D100）对所有招募者进行检测,测定值用NO表示,单位为ppb。

5 依从性检查

所有招募的CRSsNP患者需要进行干预的时间为4周,从签署知情同意书后次日开始进行治疗,第4周末要求患者复诊,并要求其带回相应公司生产的安慰剂和连花清瘟颗粒服用后的空袋,并上交受试者日记卡,从而作出相应的依从性评价,认为应用次数在80%～120%时为符合要求。本实验中患者在治疗期间均未出现明显的不良反应,140患者如期完成了本研究,两组患者均有2例脱失。

6 药品管理

药品由研究小组成员专人专柜管理,有专人登记、存放和发放记录,并按照药品的适宜温度进行保存。

7 数据管理和质控

实验中获得的所有数据将由专人录入,专人核对,以保证数据的可溯源性和真实性,并保证受试者的个人信息不泄露。

8 统计学分析

采用GraphPad Prism 6统计软件分析所得数据,因数据经检验呈正态分布,而样本量又较小,所以组内差异的比较采用t检验,组间差异的比较采用方差分析,计数资料用Fisher?s精确概率检验,本实验中数据用均值±标准差（x¯±s）表示,以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 治疗前各项指标的比较

将治疗前各实验组所需要观察的4项指标包括VAS评分、SNOT-22评分、RM、NO以及两组的年龄和性别进行了比较,均发现P＞0.05,差异无统计学意义（见图2）,说明本研究的各项指标具有可比性。

图2治疗前4项观察指标及性别、年龄的比较

2 第4周末治疗后两组4项观察指标的比较

安慰剂治疗组和连花清瘟颗粒治疗组的VAS评分、SNOT-22评分、RM、NO均成功获得。

安慰剂治疗组：该组患者VAS评分、SNOT-22评分、RM、NO治疗后与治疗前相比上述指标差异均无统计学意义（均为P＞0.05,治疗后vs治疗前）,见图3。

连花清瘟颗粒治疗组：该组患者VAS评分和S NOT-22评分在连花清瘟颗粒治疗后均出现显著降低（均为P＜0.001,治疗后vs治疗前）,RM值也出现降低（P＜0.001,治疗后vs治疗前）,而NO浓度出现显著升高（均为P＜0.001,治疗后vs治疗前）,见图4。

图3第4周末安慰剂治疗前后4项观察指标的比较：安慰剂治疗,治疗后与治疗前相比较

图4第4周末连花清瘟颗粒治疗前后4项观察指标的比较：连花清瘟颗粒治疗,治疗后与治疗前相比较,****治疗后vs治疗前,P＜0.0001。

3 第4周末治疗后两组间4项观察指标的比较

将安慰剂治疗组与连花清瘟颗粒治疗组第4周末治疗后4项观察指标进行比较发现,无论是主观评分还是客观评估,两组之间的差异均有统计学意义。相比于安慰剂,VAS评分和SNOT-22评分在连花清瘟颗粒治疗后均出现显著降低（均为P＜0.001,连花清瘟vs安慰剂）,RM值也出现降低（P＜0.001,连花清瘟vs安慰剂）,而NO浓度出现显著升高（均为P＜0.001,连花清瘟vs安慰剂）,见图5。

图5第4周末治疗后两组间4项观察指标的比较：安慰剂治疗组与连花清瘟治疗组在治疗后组间4项观察指标进行比较,VAS评分：****连花清瘟vs安慰剂,P＜0.0001,SNOT-22评分：****连花清瘟vs安慰剂,P＜0.0001,RM：****连花清瘟vs安慰剂,P＜0.0001,NO浓度：****连花清瘟vs安慰剂,P＜0.0001。

讨论

目前,学术界公认的CRS发病机制主要包括：①鼻腔鼻窦的菌群失衡[6]；②黏液纤毛清除功能的障碍[7]；③上皮来源的抗菌物质的匮乏[8]；④上皮来源的抗菌物质的产生和分泌障碍[9]；⑤上皮屏障功能缺陷[10]；⑥炎症因子的释放异常[11]；⑦固有免疫反应障碍[12]；⑧适应性免疫障碍[13]；⑨组织重构等[14]。基于上述发病机制,对于CRSsNP患者的治疗措施主要在于如何增强固有免疫功能,比如：增强黏液纤毛清除功能,促进上皮来源的抗菌物质的产生和分泌等,但目前尚无此类药物的研发和临床应用。

按照中医理论[15],鼻窦炎中医称为鼻渊,分急鼻渊和慢鼻渊。慢鼻渊多由急性迁延而来,以鼻流浊涕,量多不止为主要临床特征,常伴有头痛、鼻塞、嗅觉减退等症状。中医认为天气通于肺,肺开窍于鼻。鼻流浊涕,量多不止,鼻塞不通,气道不利,病责之于肺。究其病因,不离外邪、内热两端。多因外感风热邪毒,或风寒侵袭,久而化热,邪热循经上蒸,犯及鼻窍；内热多源于肺胃肝胆与大肠诸脏腑,多由饮食不节,宿食停滞,高粱肥甘厚味,酿痰生湿化热,湿热、痰热壅塞胃肠,或胆经炎热,随经上犯,蒸灼鼻窍；或脾胃湿热,循胃经上扰,或胃与大肠积热,上熏于肺也可发生鼻渊。鼻渊有实证和虚证之分,实证常见有：①肺经风热证（急性鼻-鼻窦炎）：除鼻部症状外,全身可兼见发热恶寒,头痛,咳嗽痰多。舌质红,苔微黄,脉浮数。②胆腑郁热证（CRS）：鼻部症状较上型为重。全身并有发热、口苦咽干、目眩、耳鸣耳聋、急躁易怒。舌红、苔黄、脉弦数。③脾胃湿热证（CRS）：鼻症同前。全身症见头晕头痛,头重体倦,脘胁胀闷,小便黄,舌红,苔黄腻,脉濡或滑数。中医治疗以宣肺通窍,化痰祛湿,清热解毒为主。连花清瘟颗粒是北京以岭药业有限公司研制的中成药制剂,组方主要成分为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草等,该药功能主治包括：消瘟解毒、宣肺泄热。我们前期研究证实,该药适合于早期治疗急性鼻-鼻窦炎（急鼻渊,证型为肺经风热型）[16]。急性鼻-鼻窦炎由病毒或/和细菌感染导致,而CRS病因要复杂得多,因此治疗上较为棘手。临床上连花清瘟常被经验性地用于治疗辨证分型为实证、热证的不伴鼻息肉的CRS患者,但到目前为止,尚无相关临床研究给予证实。因此,我们课题组设计了本临床研究。

我们设计了本RCT试验进行研究。结果发现,治疗前包括性别、年龄及主客观检测值在内的各项指标均无统计学差异,说明试验的统计学背景较一致,具有明确的可比性。还发现,治疗第4周末,安慰剂组治疗前后VAS评分、SNOT-22评分、RM值和NO浓度均无明显改变,而连花清瘟颗粒治疗前后VAS评分和SNOT-22评分明显降低,说明患者主观症状得到了较大改善,鼻腔阻力RM值显著降低,说明患者鼻腔通气功能客观上也出现提高,而鼻腔鼻窦内NO浓度显著升高,说明鼻腔鼻窦黏膜抵抗病毒和细菌功能增强,也就是说局部固有免疫力增强,这对CRSsNP的恢复起着关键作用。两组间比较,连花清瘟颗粒治疗后VAS和SNOT-22主观评分明显较安慰剂治疗为低,RM客观值也明显低于安慰剂治疗组,而NO浓度显著高于安慰剂治疗,这种结果说明,连花清瘟颗粒对CRSsNP（胆腑郁热证型或脾胃湿热证型）有确切的治疗作用。

我国学者在中医药治疗CRS方面既有自己的特色,即真正做到了个体化治疗（辨证施治）,也有着深厚的积淀,即各种中药剂型的应用,包括汤药逐渊汤、鼻渊汤等和中成药制剂如鼻渊舒口服液、鼻渊通窍颗粒、通窍鼻炎片等[15,17-19],但因为研究方法的科学性的欠缺,再加上广大国内患者对中医学的成见,导致了中医药治疗该病的限制性。鉴于此,我们课题组做了RCT设计的临床试验,对连花清瘟颗粒治疗CRSsNP的效果进行了主观和客观的评估。研究表明,该中成药对不伴有鼻息肉的CRS有着确实的疗效,不仅对患者的鼻塞和流黏涕或黏脓涕有改善,对患者的生活质量也有提高,而且增强了其鼻腔鼻窦局部的免疫力,是治疗该病的合适药物。当然,该药的应用也有一定的局限性,如糖尿病患者需要慎用,因为药物含有糖的成分；还有因为药物成分中还有薄荷,一部分患者难以接受颗粒制剂,但可以应用胶囊制剂。

我们的研究还存在一些问题,如样本量较小,未对连花清瘟颗粒的作用机理进行体外实验等,我们将在后续的相关实验中给予考虑。