吴 敏 张 志

广西柳州市中医院 545001

头孢类抗菌药物是临床应用较为广泛的一类广谱半合成抗生素，属于β-内酰胺类抗菌药物，其母核由头孢菌素C裂解获得的7-氨基头孢烷酸构成。因其抗菌谱广、安全性好、过敏反应发生率低，获得了临床医生的认可和青睐，是抗感染治疗时不可或缺的一类药物[1]。但是伴随着头孢类抗菌药物的大量使用，过敏反应的现象也不断上升，而过敏反应严重影响患者的用药安全，个别患者甚至出现过敏性休克致死，现今临床多在应用头孢类抗菌药物前进行皮肤过敏试验来减少其过敏反应的发生[2-3]。

但目前我国临床上一直未能就头孢菌素使用前是否必须做皮试达成一致，也一直未见有头孢菌素类皮肤敏感实验指南，因此，是否必须进行皮肤敏感试验在行业内一直存在争议。本文根据近年来国内外的相关研究，针对头孢类抗菌药物皮试的问题进行综述，以期为临床安全、合理用药提供参考。

1 头孢类抗菌药物皮肤敏感试验的现状

目前，在临床抗菌药物应用中，头孢菌素还是占据了第一位，仍然是应用最广泛的基础性抗菌药物[4]，而对于头孢菌素类药物主要的不良反应之一过敏反应的预防，临床上仍然没有形成统一的标准，这在头孢类抗菌药物应用的规范化管理上显得比较混乱。2015年版《中华人民共和国药典》未明确指出用药前是否需要进行皮试试验[5]，第17版《新编药物学》也对头孢菌素用前是否要做皮试，无统一规定，但同时又指出若药品说明书中规定用前须皮试的应按说明书执行[6]，乔庆月[7]查阅多种头孢类抗菌药物说明书后发现，并非所有的头孢类抗菌药物说明书均要求皮试，有的明确注明使用前必须皮试，而大多数药品说明书中只注明对青霉素过敏者“慎用”，对头孢菌素过敏者禁用。

在国际上，头孢类抗菌药物使用前是否一定需要进行皮试，也尚存争议，目前美国和大部分欧洲国家并不进行皮试，而日本和北欧的一些国家仍规定进行皮肤过敏试验[8]。但近年日本来又出现了取消皮试的声音。

目前，越来越多的专家学者对头孢类抗菌药物皮试的必要性和预测价值也提出质疑。但是与之相关的科研数据的缺乏和个别皮试敏感与否的不确定性，导致这一争议也一直无法得到明确的结论[9]。

2 头孢类抗菌药物过敏反应的机制

过敏反应的本质是一种抗原抗体的变态反应，研究发现头孢类抗菌药物本身并不引起过敏反应[7]，其化学结构上属于β-内酰胺类抗生素，以7-ACA为母核，含有7位的R1取代基和3位的R2取代基，研究表明引发过敏反应的过敏原的主要抗原决定簇是(1) R1侧链上的噻唑基，(2)β-内酰胺开环后的连接点[10]。而单独1个分子的β-内酰胺类抗生素是不会引起过敏反应的。当这些高分子杂质及其聚合物进入人体后，被人体降解成高度反应的代谢产物而具致敏活性，聚合成半抗原或全抗原[11]。抗原与抗体的相互作用，从而导致组胺、慢反应物质缓激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放，进而引起血管通透性增加，支气管平滑肌收缩、微循环障碍等一系列过敏反应症状[12]，此外，该类药物引起的过敏反应机制还与药品的纯度密切相关，如生产、使用过程中混入的其他杂质蛋白及其聚合物等等，因此，非同厂的和非同品同规的致敏性也不完全相同，甚至同一厂家不同批次的致敏性也不完全相同[10]，因此，若必须进行头孢菌素类药物皮试，亦应以原药配制皮试为宜。

3 头孢类抗菌药物与青霉素交叉过敏的反应机制与发生率

头孢菌素类和青霉素类均属于β-内酰胺类抗菌药物，其相似的化学结构使二者存在交叉过敏反应的可能，但是二者化学结构差异主要是由于抗原决定簇不同，而这又直接决定了两者交叉过敏反应发生概率很小。

黄洁[13]研究认为对头孢菌素类过敏的患者仅有15%左右对青霉素过敏，而反过来是70%。朱荣[14]研究认为预先进行药敏试验可使1.92%的患者避免因“无青霉素过敏史”而发生头孢菌素过敏，同时又可使 91.53% 的患者虽有“青霉素过敏史”但仍可继续使用头孢菌素。王裕珍等[15]对937例进行头孢类抗菌药物皮试情况分析认为，即使对青霉素不过敏者，在使用头孢类抗菌药物前也须选择拟用药物皮试，以确保用药安全减少或避免可能的医疗纠纷，这也侧面验证了黄洁、朱荣的研究。Solensky R[16]研究发现青霉素类与头孢菌素类的交叉过敏反应发生率，在未进行青霉素皮试的发生率低于1.0%，其中严重交叉过敏反应低于0.1%，在青霉素皮试阳性患者中交叉过敏反应发生率低于2.0%。

4 头孢类抗菌药物皮试液的选择、配制及浓度选择

《中国国家处方集》(2010版)[17]指出，为慎重起见和对患者安全负责，建议应用前做皮试，并提示应用原液皮试。《头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识》也同样建议，如进行头孢类抗菌药物皮试，必须使用原液[18]。

目前，头孢菌素类药物皮试液浓度暂无统一标准，其中《药物手册》、《临床药物学》以及《新编常用药物手册》建议浓度为500μg/ml，而《新编药物学》建议浓度为300μg/ml[5]。试液浓度太低也容易出现假阴性结果，为保证皮试结果的稳定，减少假阴性结果，建议浓度为500μg/ml。配制方法及浓度：取拟用药(头孢菌素类)1支与氯化钠注射液10ml按比例溶解稀释，再取该溶液再溶解稀释，直到得到500μg/ml的浓度，每次稀释之前需将药液摇匀，现配现用，在使用剂量上各个医院和教科书上均以注入0.1ml为准20min后观察结果[10]。皮试液浓度以不造成局部刺激为原则[19]。

5 头孢类抗菌药物皮试结果与过敏的关系

Yoon等[20]研究发现头孢菌素皮试的敏感度为0%，特异度97.5%，阳性预测值0%，阴性预测值99.7%，认为头孢菌素皮试在临床中没有操作价值。

日本劳动厚生省药事食品卫生审议会专家同样认为：皮试验不能有效预测过敏反应，相对真正过敏假阳性结果居多，因果择药让很多患者失去使用试药的选择权，常规进行皮试并无意义，相对于皮试，详细询问病史、早期密切观察过敏反应，发现问题立即采取措施反而比皮试更重要[1]。日本劳动厚生省医药食品局于2004年9月宣布：删除头孢菌素类抗生素说明书中“重要注意事项”中进行皮试的建议，增加详细询问病史、早期发现过敏反应、如出现过敏反应立即采取措施的注意事项。同年，日本化学疗法学会临床试验委员会皮试研究专项组研究后认为：静脉给予抗生素时，不存在以预测过敏性休克为目的而进行皮试的相关证据[21]。在美国，无论抗生素的种类如何一般均不进行皮试。药品说明书中也无皮试相关记载。部分医疗中心出于谨慎，会在免疫专家的指导下对既往有过敏性休克史的患者进行皮内试验(针刺+皮试)[22]。黄卫娟等[23]在对500例使用头孢类抗菌药物的住院患者进行研究，认为影响头孢类抗菌药物不良反应以及皮试阳性发生率主要是患者的过敏史。

但我国，由于缺乏相关法律规定和统一标准，医疗机构及医务工作者出于规避风险和自身的保护考虑，往往在参考过敏史的前提下，主动选择皮试居多。

6 头孢类抗菌药物皮试注意事项

针对临床上拟皮试患者，皮试前需要做好相关准备，备好急救药品，仔细询问患者的药、食过敏史，解释皮试目的和意义，取得患者或家属(意识障碍者)同意后方可进行皮试并做好详细记录[24]。(1)正确观察皮试者的皮试反应。仔细辨别患者是过敏反应还是应激反应，一旦出现过敏反应征兆，应迅速按相关应急预案处理。患者空腹、低血糖、紧张、虚弱、精神萎靡等状态较差时，易出现心慌、晕厥等应激反应造成假阳性；(2)皮试之前应观察患者是否有伴有发热现象，皮肤颜色是否正常，体温较高时皮肤潮红，干扰皮试结果的观测；(3)皮试之前应询问患者是否有饮酒等现象，此时皮试也容易出现较高概率的假阳性结果。对于部分患者对酒精过敏，饮酒后本身皮肤就会出现过敏症状，且此时不适合使用抗生素，也要防止使用头孢类抗菌药物出现双硫仑现象；(4)个别患有皮肤疾病患者，应在正常的皮肤处进行皮试并仔细观察；(5)个别患者对消毒液本身过敏者，皮试时应擦干消毒液，避免针头沾染皮试液一块注射，也易造成假阳性；(6)皮试实施时应准确控制剂量，注射0.1ml标准皮试液，20min后严密观察，不可随意增减皮试液剂量和缩短观察时间，以防假阳性出现；(7)不管皮试与否或皮试结果为阴性，首次用药、有过敏体质或既往有药物过敏史时，输注前15min应调低滴数，控制在10～15滴/min并密切观察，20min后无不适反应则按医嘱调滴速。

7 头孢类抗菌药物皮试的经济学和社会学意义

陶婷婷[25]认为头孢类抗菌药物的过敏反应仅为1%左右，发生率极低且大多数属微过敏反应，停药即消除，皮试的意义并不大。沈泽坚[26]从经济学角度研究认为：皮试成本明显高于通过皮试减少的过敏反应平均成本，说明从经济学角度去考量皮试给患者带来较大的经济负担。

此外，头孢类抗菌药物的皮试与否不仅具有经济学意义，在社会学上也具备一定的影响，盲目的甚至过度的皮试对患者的精神和身体都造成了伤害，不利于体现以患者为中心的原则，既加剧了矛盾，又不利于构建和谐医患关系。特别是目前临床上常见的让大样本无过敏反应的患者无甄别的盲目皮试，反而更易因此产生医疗纠纷。

8 讨论

目前，国际上近年来日本医药品医疗器械综合机构研究认为在撤销皮试4年后，总体上使用头孢菌素类抗生素引起不良反应的报告与撤销前无区别，认为该类药物无需进行皮试。同样，美国和大部分欧洲国家也持相同观点[1]。2010年美国AAAAI、ACAAI和过敏、哮喘与免疫联合委员会对此更新了“过敏反应诊断与管理的施行准则”，该准则明确了病史(过敏史)、实验室检查和过敏反应对症治疗的重要性[27]。

在我国，临床上一直未能就头孢菌素使用前是否必须做皮试达成一致，也一直未见有头孢菌素类皮肤敏感实验指南，相关药学专著、药典及权威教材等也仅宽范的提到了皮试，未做进一步详细规范，如2010版《中国国家处方集》规定：用药前是否进行过敏试验，请遵照该产品说明书，并仔细询问患者是否有对其他β-内酰胺类抗菌药物和青霉素类过敏史，有青霉素过敏性休克史者避免应用头孢菌素类抗生素[17]。此外，其他权威著作如《中华人民共和国药典临床用药须知》《抗菌药物临床应用指导原则》也未要求头孢菌素类药物一定需要进行皮试[28]。而作为专科教材的《基础护理学(第5版)》却明确规定头孢菌素类药物用药前需做皮试[29]。针对该现象，国内外大量专家学者对头孢菌素使用前是否必须做皮试做了大量的研究报道，国内相关权威专家学者也不断努力达成了共识，这在一定程度上规范了头孢菌素类药物的使用。但是作为有法律依据的药品说明书和药典尚未能明确进行规定，国家卫生行政管理部门也未明确发文予以统一规范。

一部分专家学者认为皮试意义不大，也更有经济学意义。对头孢菌素是否真正过敏，根据皮试结果一方面预测很有限，假阳性干扰较大，即便是出现过敏反应，也是属于极小概率事件，且其中这些过敏反应也是轻微反应，一般暂停使用皮试品种药品便可以消退，对患者本身伤害不大，另一方面，多因素导致的假阳性致敏或微致敏的结果出现，有让一部分患者失去了使用该头孢类抗菌药物的权利和预测该药物带来的良好疗效，而根据皮试结果最先排除的这类头孢类抗菌药物反而往往疗效是最优的。进而更换其他品种的抗生素则造成了资源的浪费和人力成本的上升，再次的皮试也给患者带来了精神和感官上的痛苦，甚至会因一次并非严谨的药敏实验结果长期影响后续抗生素的选择和治疗。而也有研究表明对青霉素过敏的未必会对头孢类抗生素过敏，反之亦然。皮试可以很好地进行筛选，扩大了药物范围，有利于治疗。

虽然当前无确凿证据表明皮试一定能够准确预测是否出现过敏反应，也没有具法律意义的行业规范及判断标准，但为了避免医疗事故，在医患关系紧张、医疗事故举证倒置、舆论倾斜的情况下进行皮试，既是医疗机构主动规避风险的措施，也是医护自我保护的重要手段[28]。

综上所述，笔者认为在我国当前抗生素的指导使用规程并不完善，医患关系也相对紧张的形势下，针对使用头孢类抗菌药物是否进行皮肤敏感实验应权衡利弊，用好这把双刃剑。(1)针对头孢类抗菌药物的过敏反应机制，从源头上进行纯化药物，优化生产工艺，提高质量标准，严格进行质量检验，规范储存药品条件，缩小国内外同品药品质量差距，最大化降低人为因素导致的过敏现象。(2)建议头孢类抗菌药物生产厂家，规范药品说明书的相关描述，用词准确专业，指向性强，避免使用“慎用”之类的模糊用语，打消医生、护士在实际操作中的困惑。(3)建议国家卫生主管部门，组织业内权威专家学者，制定科学的头孢类抗菌药物临床用药指南，对现有的头孢类抗菌药物品种进行细化，制定标准操作规程，加强行业规范和道德约束，避免过度皮试和盲目取消皮试，制定相关法律法规规范行业风险，指导医生诊疗。(4)加强医护人员的职业培训，提高护理人员的责任心和安全意识，对在观察期皮试患者进行严密观察，对皮试现象进行仔细辨别，及时筛选出假阳性结论，为下一步医生的诊断及后续治疗扩宽用药范围。(5)加强过敏史病历建设意识，从源头上建立一套全面真实的过敏病史，不仅要详细记录患者的过敏药物、食物，更是要详细的记录过敏状态，如：头孢他啶(皮疹、腹痛、发热)等，因为详细的过敏病史有助于医生在后续的诊疗进行药物的选择，另外也防止某些患者在主诉过敏药物时的错误，相当一部分患者在主诉病情时并不会严格区分过敏反应和其他药物特有的不良反应，这就需要医生进行甄别。(6)积极开展脱敏治疗，对某些过敏体质患者又急需使用相关药物进行治疗时，医生应当权衡利弊，可采用脱敏疗法创建一个临时免疫耐受的条件为患者逐步脱敏，进而可以安全使用带有抗原性的头孢类抗菌药物进行治疗[30]。(7)鼓励积极开展临床试验，加强临床数据的搜集和分析，发现抗菌药物过敏反应的个例、特例、群例和规律，特殊病例重点分析。(8)在实际操作过程中，凡使用头孢类抗菌药物必须准备好抢救药物，做好应急抢救措施。因人而异的制定治疗方案，既关注患者的病史、过敏史，又要科学合理地选择抗菌药物，制定一套合理、有效、经济的治疗方案，确保患者用药安全。