蒙富斌 王洪乾 高 扬 苏善宁 朱均强

(广西玉林市红十字会医院放疗科，玉林市 537000)

恶性肿瘤患者中有20%～40%出现脑转移，一旦出现脑转移，其自然生存期仅为1～2个月[1]。脑转移瘤的治疗方法包括放射治疗、手术、化疗等。虽然传统全脑放射治疗(whole brain radiotherapy，WBRT)能延长5～6个月的中位生存时间[2-3]，但并不能令人满意。随着立体定向放射治疗(stereotactic radiation therapy，SRT)的普遍应用，其依靠定位精准和高剂量适形照射而实现提高转移瘤局部剂量和减轻对周围重要结构的损伤。陀螺刀即陀螺旋转60Co立体定向放疗系统，可以实现多靶点的立体定向精确放疗。研究表明SRT联合WBRT可明显延长单发脑转移瘤总生存期和提高局部控制率，然而在临床中有部分患者不能耐受WBRT[4]。有研究认为全脑放疗会降低神经认知功能，或认为单独应用SRT治疗多发脑转移瘤可避免全脑放疗[5]。针对上述争议，本文尝试分析SRT和SRT+WBRT治疗多发脑转移瘤之间的差异。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2017年12月于我院就诊的76例恶性肿瘤脑转移患者为研究对象。纳入标准：①原发恶性肿瘤经病理确诊；②影像学CT和(或)MRI诊断为脑转移，且转移数目2～4个， 最大转移灶直径≤4 cm；③年龄18～70岁；④体力状况评分(KSP)≥70)，脑转移瘤预后分级标准(RPA)Ⅰ类和Ⅱ类。排除标准：①原发恶性肿瘤未经病理学证实；②年龄<18岁或>70岁；③脑转移瘤数为1个或≥5个；④既往有颅脑放疗史或合并有其他严重颅脑疾病；⑤临床资料齐全者。符合纳入、排除标准的76例患者中，接受SRT治疗的36例为对照组，接受SRT联合WBRT治疗的40例为观察组。两组一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较 [n(%)]

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 SRT采用上海伽玛星公司生产的GMX-B型陀螺旋转60Co立体定向放疗系统，使用面罩和真空负压袋固定。GE模拟定位机按层厚2 mm扫描图像，图像三维计划系统重建。参照MRI或MRI融合在CT定位图像上勾划出靶区大体肿瘤体积(GTV)，外放2 mm形成计划靶体积(PTV)。处方剂量参考美国放疗协作组(RTOG)建议[6]，50%等剂量线包括90%PTV，总剂量30～45 Gy，3～5 Gy/次，6～15次，每日或隔日照射。

1.2.2 观察组 SRT方法同对照组，全脑放疗后行SRT加量治疗剂量为 12～20 Gy，分4～6次完成。WBRT采用三维适形放疗技术，放疗靶区为全脑。剂量30 Gy(3 Gy/次，1次/d)或40Gy(2Gy/次，1次/d)。

1.2.3 其他治疗 同时对颅内高压患者在放疗期间均予甘露醇、地塞米松等对症脱水、降颅压等处理。

1.3 随访 放疗结束后1个月首次复诊，以后每隔3个月复查1次至1年或更长时间。如病情稳定可每半年复查1次，每次随访均行头颅增强磁共振检查。密切随访，一旦发现颅内转移进展，则按临床需要进行补救治疗。

1.4 疗效评价 疗效评价参照RECIST标准，计算客观缓解率(ORR)即完全缓解率与部分缓解率之和(CR+PR)。毒性反应评价参照CTC 3.0标准。生存期为脑转移瘤诊断至各种原因所致死亡的间隔时间。颅内远处复发定义为治疗结束后颅内出现新发病灶，无颅内远处复发定义为末次随访或死亡未出现颅内新发病灶。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件处理数据。计数资料用百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验；用Kaplan-Meier法进行生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评价 所有患者均为完整治疗结束病例，截至2017年12月15日随访率为100%。治疗1个月后经CT或MR评价疗效，病情进展和局部新发脑转移瘤均经CT或MR确诊。两组客观缓解率、转移瘤局部控制率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组颅内远处复发率明显高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。对颅内远处复发患者进行的挽救治疗措施包括重复应用SRT或补充WBRT。对照组3例拒绝再次放疗，其余均进行挽救治疗。

表2 两组患者疗效情况比较 [n(%)]

2.2 生存分析 对照组患者中位生存时间为12个月，观察组为13个月，两组生存率比较，差异无统计学意义(χ2=1.191，P=0.283)。见图1。

图1 两组患者生存曲线

2.3 毒副作用 放疗过程中必要时行脱水降颅压和糖皮质激素等处理，所有患者均完成治疗。两组患者放疗急性毒副反应主要有乏力、纳差、脱发、脑水肿等，晚期反应表现为脑组织的坏死、认知障碍、记忆力下降等。反应为Ⅰ～Ⅲ级，未观察到Ⅳ～Ⅴ级的毒副反应。

3 讨 论

目前对于多发脑转移瘤的治疗方案尚未达成统一标准。WBRT或WBRT+SRT是主流的治疗方法。研究[1]显示，WBRT+SRT治疗单发脑转移瘤比WBRT可获得更好的生存获益(6.5个月vs 4.9个月)，但在多发脑转移瘤患者生存率方面无明显改善，而WBRT+SRT可提高颅内多发转移瘤(2～3个转移瘤)的控制率，改善患者的一般状态。建议WBRT+SRT作为不可切除单发脑转移患者的标准治疗，推荐WBRT+SRT可以应用于多发的(个数<5，直径<4 cm)患者，能够提高局部控制率及全脑控制率。Sanghavi等[7]认为脑转移瘤>1个，伴有其他部位病变和KPS<70的患者仍然能从WBRT+SRT中得到生存获益。然而WBRT治疗周期长，可能导致晚期脑神经损伤的风险。临床上也在探求其他治疗方式来改善目前的治疗现状。

SRT特别适用于放射线不敏感的原发灶的脑转移瘤，有利于脑功能及神经认知功能的保护，而且可在肿瘤进展时反复多次使用。一些学者尝试在少转移病灶患者单独应用SRT治疗。刁焕荣等[8]认为对于颅内单发转移灶，单纯SRS与SRS+全脑放疗相比，虽然在局部控制率方面处于劣势，但在生存率方面二者无显著性差异。李祥攀等[9]回顾性分析显示SRT对肺癌脑转移有较好疗效且单纯SRT、SRT+WBRT的治疗结果相似。关于单独应用SRT对脑神经认知功能保护，Sperduto等[10]研究SRT加WBRT治疗的患者比单独SRT治疗的患者在三个月后其神经认知功能下降得更明显。由于SRT更加适用于有4个或更少的脑转移瘤患者，且单用SRT在获得同样效果的同时避免了全脑照射所致神经认知损害，这是本研究观察单纯陀螺刀立体定向放疗治疗2～4个病灶的多发脑转移瘤床疗效的初衷。

本研究发现，两组患者的局部控制失败率约为15%，而且局部进展病例都是肿瘤体积较大的患者。导致复发考虑有两个主要原因：首先，陀螺刀以50%剂量曲线包括80%以上病灶体积，虽然肿瘤中心的最大剂量可达到80 Gy以上，但周边剂量为38～45 Gy，这可能达不到肿瘤的致死剂量；其次，直径越大肿瘤给予处方剂量偏低，脑转移瘤SRT治疗剂量参考RTOG的推荐剂量，也是参考了单次X刀或伽马刀推荐处方计量，然而这一标准的制定是以不良反应限制为基础的，并非基于疗效考虑。本研究中，对照组颅内远处复发率为52.8%，明显高于观察组。大部分患者经过积极挽救治疗，包括进行应用SRT或补充WBRT，治疗后随访肿瘤也获得良好控制和相似的生存期。对照组至少约一半的患者避免了全脑放疗。

两组患者从脑转移瘤确诊到各种原因所致死亡中位生存期为12个月和13个月，与既往WBRT的3～6个月的中位生存期相比可能有所延长，与陈秀军等[11]报道结果相似。高红祥等[12]报道WBRT+SRT和单纯SRT分别为8个月和9个月，其中多因素分析显示KPS评分、原发灶控制、病理、前期颅内处理可影响生存率。本研究组卡氏评分均≥70分，而且原发病灶控制较好，这也是生存率略高的原因。

综上所述，陀螺刀立体定向放疗是多发脑转移瘤患者的有效治疗手段。单纯SRT与WBRT+SRT治疗脑转移瘤(2～4个病灶)的局部控制率相仿，虽然颅内远处复发率增加,但经过积极监测和挽救治疗后两者有相似的生存期，可使一部分患者免于全脑放疗。