高飞

原发性肝癌往往合并肝炎、肝硬化背景，部分患者因肝硬化不断加重而继发门静脉高压症，出现不同程度的侧支循环开放、脾肿大和脾功能亢进、腹水以及肝功能减退等，在一定程度上干扰了肿瘤的治疗，甚至影响患者的预后。而介入治疗对于肝癌以及门静脉高压症均有国际公认的指南依据。针对肝癌的介入治疗本文不多赘述，重点探讨在肝癌治疗过程中如何有机的通过介入手段处理门静脉高压症、更好的配合肿瘤治疗，以优化肝癌合并门静脉高压症患者的全程管理。笔者认为“三纵三横”模式可在一定程度上提高肝癌合并门静脉高压症全程管理的效率。

一、“三纵”式介入管理模式，即系统化、规范化、全程化处理肝癌患者并发的门静脉高压症。

1.一“纵”：系统化，即理清门静脉高压合并症治疗对于肝癌治疗的重要意义，对相关门静脉高压合并症做到系统化处理。

长期以来，多数观点对于肝癌及其合并门静脉高压症的治疗过于分离，甚至认为两者风马牛不相及，哪个重治哪个。这在一定程度上忽视了门静脉高压症的处理在肝癌患者全程管理中的重要意义，弱化了对门静脉高压症的治疗，甚至影响了肝癌患者的预后及生存。以传统的肝癌外科切除为例，2015年Berzigotti等[1]通过系统回顾和Meta分析研究显示：对代偿期肝硬化的肝癌患者采用外科手术切除，若临床上合并显著门静脉高压，术后肝功能失代偿的发生率以及3年、5年死亡率显著增加。同样，以经典的介入术式——经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为例，对于部分合并门静脉高压、脾功能亢进的中期肝癌患者，笔者11年前的研究就发现，未处理门静脉高压、脾亢的单纯TACE治疗，因患者对化疗栓塞耐受差、治疗间隔相对延长，其肿瘤治疗效果显著劣于针对脾亢的部分性脾动脉栓塞术（partial splenic embolization，PSE）联合 TACE 治疗[2]。 因此，门静脉高压合并症的处理对肝癌治疗具有重要的意义，需要穿插于肝癌的整个治疗过程中。系统规划、整体分析，根据各期肝癌不同的治疗目标、治疗方案对合并的门静脉高压症有目的、有步骤的及时干预，以更好地配合肿瘤的整体治疗、取得更优的肿瘤治疗效果。

2.二“纵”：规范化，即严格依据门静脉高压治疗相关指南。

对于肝癌患者门静脉高压合并症的处理，同样应严格依据门静脉高压治疗相关指南，如美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南、欧洲 Baveno共识等。对患者做好门静脉高压风险分层及个体化管理，确保治疗规范化。需要特别说明的是，以往观点认为肝癌患者不适宜行经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystem shunt，TIPS），实际上是对相关指南的一种误读。根据“AASLD实践指南：TIPS在门静脉高压管理中的作用”，仅将肿瘤位于分流道上的情形列为TIPS治疗的相对禁忌证，对于肿瘤没有位于分流道上并且具有曲张血管出血二级预防、顽固性腹水等情况，均为TIPS治疗的适应证[3]。同时需要跟进指南更新，部分肝癌患者若合并严重门静脉高压、上消化道出血，Child-Pugh A级经药物和内镜治疗失败的急性出血可行挽救性TIPS；对于食管静脉曲张（EV）、胃食管静脉曲张Ⅰ型（GOV1）、胃食管静脉曲张Ⅱ型（GOV2）、孤立性胃静脉曲张Ⅰ型（IGV1）等类型急性出血，初次药物联合内镜治疗后存在治疗失败高危因素（Child-Pugh C级＜14分或Child-Pugh B级合并活动性出血），可于72h内行早期TIPS（24h内为最佳时机）[4]。因此，对于肝癌合并门静脉高压症患者，更应该严格掌握适应证、禁忌证，与时俱进，才能做到治疗规范化、有的放矢。

3.三“纵”：全程化，即充分解读 BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期系统和门静脉高压处理的意义、对各期合并门静脉高压症的肝癌患者做到全程化管理。

BCLC分期系统非常强调是否合并门静脉高压，特别是早期肝癌，门静脉压力升高与否直接影响着治疗策略的选择。根据BCLC分期系统，A期患者如果合并门静脉高压或胆红素升高，推荐选用消融（或移植）而非外科切除的方法[5]。一般来讲，越是早期的肝癌，对合并门静脉高压的干预越应积极。A期患者往往有较好的肝功能储备，因此对于门静脉高压症的处理应积极出手，力求通过门静脉高压干预有效配合肿瘤根治。B期患者的治疗目标为姑息治疗、降低门静脉高压并发症、尽可能延长患者生存期。需要引起重视的是，B期患者反复的化疗栓塞可导致肝硬化及门静脉高压加重，患者复查时除了评价肿瘤疗效外，也应对其门静脉高压状况充分评估，做到未雨绸缪。C期患者的治疗目标为姑息性治疗、降低门静脉高压并发症、改善患者生活质量。这里，笔者在业界最早提出了“癌栓相关性门脉高压”这一概念，这是因为相当比例的C期患者最终死于门脉癌栓堵塞导致的门静脉高压合并症，包括严重的上消化道出血、顽固性腹水以及肝功能衰竭等，而非肿瘤广泛转移。这也与肝脏作为消化代谢核心的器官特点密切相关。因此对于部分经系统治疗（靶向药物）肝内病灶稳定且合并严重门静脉高压症的C期患者，笔者主张尝试进行门脉高压症的有效干预，以期降低并发症、改善患者生活质量。当然能否给患者带来生存获益以及效价评估尚需进一步的研究。对于部分D期患者，特别是因为顽固性腹水导致Child-Pugh C级者（Child-Pugh评分10分），如肿瘤较小（特别是≤3 cm），可积极进行TIPS治疗以消除或减轻腹水，争取降期以获得治疗肿瘤的机会。因此，肝癌合并门静脉高压症患者的治疗既要参考肝癌相关诊疗指南（如BCLC分期系统、NCCN指南等），又要依据门脉高压治疗相关指南（如AASLD指南、Baveno共识等），努力实现两者的充分贴合、灵活运用。

二、“三横”式介入管理模式，即循序渐进、视门静脉高压症的临床症状采用“三阶梯”原则。

1.一“横”，即“第一阶梯”：PSE

PSE通过脾动脉的分支栓塞使得部分脾脏液化坏死以缓解脾亢症状、减少脾静脉回流、降低门静脉压力[6]。对于脾亢引起的血细胞尤其血小板计数下降，PSE具有微创及快速的疗效和优势[2]。BCLC A期拟行消融治疗的患者若因脾亢引起的血小板计数低于50×109/L，经皮穿刺的出血风险较大，可于消融术前先行PSE术以改善脾亢症状、提高血小板计数，待血小板升至50×109/L以上时再行消融治疗。BCLC B期拟行TACE治疗的患者若因脾亢引起血细胞计数较低时，患者对常规TACE治疗难以耐受，可先进行或联合PSE以减少TACE中化疗药物对血细胞的毒副作用、增加患者对TACE的耐受性。原发性肝癌合并脾亢的患者对PSE联合TACE治疗具有较好的耐受性，因治疗间隔相对缩短、肿瘤治疗效果优于单一TACE治疗[2]。另外，PSE对于缓解左侧门脉高压所引起的上消化出血亦有一定的疗效[7]。当然，PSE对于降低门静脉压力的作用仍有一定的局限性，对于合并腹水以及门静脉血栓的患者，PSE仍应慎重考虑。

2.二“横”，即“第二阶梯”：栓塞曲张破裂静脉

包括经皮经肝曲张静脉栓塞术（percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE）和经静脉球囊闭塞逆行栓塞术（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）。 PTVE 及 BRTO 对预防、治疗门静脉高压所引发的曲张静脉破裂出血具有确切的疗效。PTVE操作相对简易，通过经皮穿刺肝内门静脉分支进而导管进入门静脉侧支曲张静脉完成栓塞，对于BCLC各期肝癌合并门静脉高压所致上消化道出血具有较快的止血作用。其缺点为不能够降低门静脉压力、易继发其他侧支静脉破裂出血，短期效果明确、长期效果欠佳，往往需要联合PSE取得进一步的疗效[8]。对于较大的侧支血管其栓塞效果亦欠佳。BRTO对于有粗大胃肾分流的患者优势明显，对于治疗和预防胃静脉曲张破裂出血以及难治性肝性脑病（特别是因为粗大自体分流静脉所致）具有显著的优势[4，9]。其通过球囊隔离，栓塞及止血效果优于PTVE，长期效果更佳。其缺点为栓塞后门静脉压力升高、易出现其他门静脉高压症表现，如腹水增加等[10]。单纯从止血及预防出血角度，对于BCLC各期肝癌合并曲张静脉破裂出血，PTVE及BRTO可在一定程度上起到降低并发症、改善生活质量、提高肿瘤治疗耐受等作用。两者特别是前者技术要求相对不高，可在一般技术层次的介入科室开展。

3.三“横”，即“第三阶梯”：TIPS

当肿瘤没有位于分流道上且肿瘤可控的情况下，只要严格把握TIPS治疗的适应证，TIPS对于肿瘤治疗可起到很好的辅助作用，患者对于肿瘤治疗的耐受性得以显著提高。原则为越是早期的肿瘤，只要充分具备TIPS适应证，建议尽早行TIPS术。对于BCLC A期患者，力求有效配合肿瘤根治。对于BCLC B期患者，治疗目标为姑息治疗、降低门静脉高压并发症、尽可能延长患者生存期。对于BCLC C期患者，如果患者通过系统治疗后病灶相对稳定，在发生严重或致命性曲张血管破裂出血、经药物及内镜治疗失败后，或出现顽固性腹水时，可尝试行TIPS术，待病情稳定后可酌情考虑行癌栓放射性粒子植入、放射性粒子支架或支架加放射性粒子条治疗。对于BCLC C期患者行TIPS时仍须谨慎，应充分评估因门静脉堵塞所致的技术上的难度，同时应充分做好医患沟通、交代手术目的为尝试挽救内镜治疗失败的局面。同时对患者肝功能做好充分的评估、减少因门静脉癌栓加之分流导致肝功能失代偿的发生率。对于部分BCLC D期患者，特别是因为顽固性腹水导致Child-Pugh C级（Child-Pugh评分10分），如肿瘤较小（≤3 cm），可积极进行TIPS治疗消除或减轻腹水、争取获得治疗肿瘤的机会。

综上所述，“纵”为架构、基础，“横”为方法、细节，“三纵”+“三横”构造了肝癌合并门静脉高压症患者完整的“田”字式介入全程管理模式（图1）。在“三纵”的基础上，“三横”中不同阶梯的治疗方法也可根据具体需要序贯联合应用，如PSE+PTVE、BRTO+TIPS、PSE+TIPS等，往往可起到优势互补、事半功倍的效果。归根结底，临床医师需要明确肝癌并发门静脉高压症复杂的病理、病生过程，两者的治疗不能完全分割、独立，忽视门脉高压处理、反复的介入治疗往往导致肝硬化及门脉高压加重，甚至出现致命的并发症以及肝功能失代偿，失去进一步肿瘤治疗的机会。肝癌合并门静脉高压症的治疗虽然复杂，但只要仔细梳理并系统化、规范化、全程化，落实好“三纵三横”模式思路，复杂问题便会简单化，问题也会迎刃而解。

图1 肝癌合并门静脉高压症“田”字式介入全程管理模式

参考文献

[1]Berzigotti A，Reig M，Abraldes JG，et al.Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis:a systematic review and meta-analysis[J].Hepatology，2015，61（2）:526-536.

[2]Huang JH，Gao F，Gu YK，et al.Combined treatment of hepatocellular carcinoma with partial splenic embolization and transcatheter hepatic arterial chemoembolization [J].World J Gastroenterol，2007，13（48）:6593-6397.

[3]Boyer TD，Haskal ZJ，American Association for the Study of Liver Diseases.The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt（TIPS）in the management of portal hypertension:update 2009[J].Hepatology，2010，51（1）:306.

[4]de Franchis R;Baveno VI Faculty.Expanding consensus in portal hypertension:Report of the Baveno VI Consensus Workshop:Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension[J].J Hepatol，2015，63（3）:743-752.

[5]Bruix J，Reig M，Sherman M.Evidence-based diagnosis，staging，and treatment of patients with hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2016，150（4）:835-853.

[6]Smith M，Ray CE.Splenic artery embolization as an adjunctive procedure for portal hypertensionJ].Semin Intervent Radiol，2012，29（2）:135-139.

[7]Gandini R，Merolla S，Chegai F，et al.Trans-splenic embolization plus partial splenic embolization for management of variceal bleeding due to left-sided portal hypertension[J].Dig Dis Sci，2018，63（1）:264-267.

[8]Duan X，Zhang K，Han X，et al.Comparison of percutaneous transhepatic variceal embolization（PTVE） followed by partial splenic embolization versus PTVE alone for the treatment of acute esophagogastric variceal massive hemorrhage[J].J Vasc Interv Radiol，2014，25（12）:1858-1865.

[9]Park JK，Saab S，Kee ST， et al.Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration（BRTO）for treatment of gastric varices:Review and Meta-analysis[J].Dig Dis Sci，2015，60 （6）:1543-1553.

[10]Saad WE，Wagner CC，Lippert A，et al.Protective value of TIPS againstthe developmentofhydrothorax/ascites and upper gastrointestinal bleeding after balloon-occluded retrograde transvenous obliteration（BRTO） [J].Am J Gastroenterol，2013，108（10）:1612-1619.