姜华邓海浪 方倩 徐文婵张靖

20世纪初，静脉化疗（intravenouschemotherapy，IVC）使得RB的治疗取得了划时代的进步，明显提高了RB患者的生存率及保眼率，但静脉化疗全身不良反应大，可导致听力损伤、肾损害等。动脉化疗即经眼动脉灌注化疗（intra-arterial chemotherapy，IAC），可以提高肿瘤局部的药物浓度，同时可降低全身的毒副作用，但由于是局部化疗，有学者认为，对于高危患者，IAC并不能有效消灭潜在的转移肿瘤细胞[3]。研究表明对于眼内晚期（D、E期）患者，分别有15%～17%、24%～50%的患者存在病理高危因素[4-5]，而具有病理高危因素患者的转移率为24%，经过辅助静脉化疗后转移率降为4%[6-7]。为了兼顾静脉化疗和动脉化疗的优点，有学者开始对高危期患者采用IVC联合IAC的方法进行化疗[8-10]，以期提升保眼率的同时降低患者的并发症及转移风险，但并未设立与IAC一线治疗的对照，结果有待探讨。鉴于此，本研究采用回顾性临床研究方法，通过对比分析“IAC一线治疗”与“IVC联合IAC一线治疗”两种治疗RB方法的有效性与安全性，探讨“IVC联合IAC”与“单纯IAC”相比，是否会降低RB的转移率。

对象与方法

一、研究对象

选取2012年9月—2016年2月我科收治的经IAC治疗的眼内晚期（D、E期）RB患儿80例。纳入标准为：确诊且新发RB患者，即来我科就诊前没有外放疗等治疗史的RB患儿。根据治疗经过分为两组：仅行IAC联合局部治疗的患儿为IAC组42例，共46只患眼；先行两次IVC后再行IAC联合局部治疗的患儿为IVC+IAC组，简称IV-IAC组38例，共44只患眼。入院后行眼部超声及Retcam眼底摄影观察瘤体的变化，必要时行眼眶磁共振检查明确是否存在视神经侵犯。

二、治疗方案

1.IAC组：以IAC联合局部治疗为一线治疗，每次治疗时间间隔为3～4周，治疗次数由每次眼底检查结果决定。术中采用两种给药方式，第1次及第3次IAC予美法仑联合卡铂（20 mg）灌注化疗，第2次及第4次IAC则予美法仑联合拓扑替康（0.5～1 mg）灌注化疗，其中美法仑的剂量不超过0.5 mg/kg，同时根据前一次IAC后患儿反应以及瘤体的变化情况适当调整美法仑的剂量。

2.IV-IAC组：先行两次IVC后行IAC治疗，IVC每次间隔时间为3周，用药方案为VEC（长春新碱、依托泊苷、卡铂）方案。IAC方案同IAC组。两组每次术前均在全麻下行眼底照相（RetCam II，Clarity Medical Systems，Inc.，Pleasanton，Calif.，USA）。若术前检查提示治疗无效或进展则按需改行眼球摘除术，若治疗有效则继续治疗直到肿瘤达到能够局部治疗的条件或者稳定、彻底钙化、形成瘢痕组织，则进入随访观察期。

三、IAC治疗方法[11]

患者取平卧位，复合静脉全麻。术前使用0.05%盐酸羟甲唑啉滴鼻液对患侧进行喷鼻及额部敷贴，减少来自鼻侧及额部小动脉分支对眼动脉的供血。常规消毒后取股动脉行Seldinger法穿刺，成功后放置4F小儿血管鞘并注入肝素（75 IU/kg）进行全身肝素化。在X线透视引导下，采用4F Cobra超滑导管（日本Terumo公司）选择性插入颈总动脉入口处，取标准侧位像，人工手推造影剂（碘佛醇，320gI/L，江苏恒瑞医药股份有限公司）行颈总动脉造影（图1A）。眼动脉显影后生成路径图（图1B），经Cobra导管引入1.7F ev3 45°或者Magic 1.5F微导管行眼动脉超选择性插管，手动缓慢推注造影剂行眼动脉灌注造影，造影显示无明显颈内动脉返流且眼环显影良好后提示插管成功（图1C），锁定微导管位置。药物稀释后经微导管脉冲式灌注，速度约1 ml/min，约30 min灌完。灌注完成后撤出导管后拔动脉鞘，压迫穿刺点5～10 min止血，弹力绷带加压包扎。患者复苏后，制动穿刺侧下肢，观察6 h无特别情况可以出院。术后禁食3 h，禁水2 h。

少数情况下，选择性眼动脉插管由于颈外供血优势、眼动脉开口角度向下或者眼动脉过于纤细而导致插管失败或者返流。这种情况下有两个备用插管方案，方案1：经脑膜中动脉-眼动脉入路或者椎动脉-大脑后动脉-颈内动脉-眼动脉入路（图1D）；方案2：眼动脉开口远端颈外动脉球囊暂时性封堵后，经眼动脉灌注化疗药物。备用方案2主要用于备用方案1无法解决插管困难时采用。

四、随访方案及并发症观察

通过电话、微信等手段对患者进行随访。收集患者一般资料、病史、保眼时间、术后并发症，计算保眼率、生存率、并发症发生率等。本研究主要记录患者短期及中远期的并发症，长期并发症由于随访时间的局限性未能获取。短期并发症主要包括额部红肿、眼睑水肿下垂、睫毛脱落、动眼神经麻痹等局部并发症，中远期并发症主要包括复发、眼球内陷及白内障。

五、统计学分析

所有数据均采用软件SPSS 16.0进行统计学分析。两组计量资料比较采用独立样本t检验，两组间率的比较采用四格表卡方检验或者Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

但总的来说，这段姻缘开始得平淡无奇，进行得千篇一律。凤冠霞帔与红烛高照都是演过几千年的热闹戏，像一代代地重复的相似的欢喜。

图1 经眼动脉灌注化疗造影表现

结 果

一、两组一般资料比较

IAC组共纳入42例46只眼，平均随访时间为20.2个月；IV-IAC组共纳入38例44只眼，平均随访时间为21.4个月。两组年龄、体质量、性别构成、眼别构成、分期构成间差异无统计学意义，见表1。

二、两组治疗情况及临床疗效比较

IAC组共行160次IAC，平均3.5次/眼，插管失败1次，技术成功率为99.4%；IV-IAC组共行76次IVC，平均 2 次/人，131 次 IAC，平均 3.0 次/眼，插管技术成功率100%。IAC组12只（26.1%）患眼行激光治疗，平均2.7次/眼，6只（13.0%）患眼行冷冻治疗，平均 2.2次/眼；IV-IAC 组共 6只（13.6%）患眼行激光治疗，平均2.3次/眼，4只（8.2%）患眼行1次冷冻治疗。

IAC组共39只眼成功保留，总体保眼率为84.7%（39/46）。7只眼球摘除，其中4只为D期，3只为E期；IV-IAC组34只眼成功保留，总体保眼率为77.3%（34/44）。10只眼球摘除，其中8只D期，2只E期。两组保眼率差异无统计学意义（χ2=1.47，P=0.217）。

IAC组6只患眼复发，复发率为13.0%，其中2只为E期，4只为D期，3只复发眼伴随眼球内陷；IV-IAC组，7只患眼复发，复发率为15.9%，其中6只为D期，1只为E期，1只D期伴随出血及继发网脱。两组复发率差异无统计学意义（χ2=0.60，P=0.450）。

IAC组1例患儿因远处器官多发转移治疗无效死亡，转移率和病死率均为2.2%；IV-IAC组1例E期患儿发生中枢神经系统转移，治疗无效死亡，转移率和死亡率均为2.3%；两组数据差异无统计学意义（χ2=0.56，P=0.484）。

三、并发症

1.眼球内陷：IAC组，19只眼介入术后出现眼球内陷，其中6只先后恢复正常，1只发展为眼球萎缩。IV-IAC组，10只眼介入术后出现眼球内陷，其中1只为D期，发展为严重萎缩并视力受损后行摘眼。IAC组眼球内陷发生率较IV-IAC组高（χ2=5.75，P=0.007）。

2.白内障：IAC组4只眼出现白内障，均为D期患儿；IV-IAC组未见白内障患儿。

3.其他并发症：主要包括眶周组织短期并发症，大部分于2周内恢复。IAC组共发生眼睑水肿17只、眼睑下垂12只、发生斜视（动眼神经麻痹）1只，玻璃体出血1只；IV-IAC组共发生眼睑水肿15只、眼睑下垂12只。两组均未见明显睫毛脱落现象，见表2。

表1 IAC组与IV-IAC组患儿的一般资料比较

表2 IAC组与IV-IAC组患儿的并发症发生情况比较 只（%）

讨 论

静脉化疗和介入治疗是目前最主要的保眼治疗方法，二者各有优缺点。有研究发现实施两次标准的VEC化疗方案后肿瘤缩小最为明显，平均直径缩小35%，平均厚度缩小50%，同时两次IVC可以在兼顾疗效的同时最大降低IVC的全身不良反应[12]。本研究通过比较两次静脉化疗联合介入治疗与单纯介入治疗晚期RB的疗效和安全性发现：单纯动脉化疗组的总体保眼率（84.7%）、转移率和死亡率（2.2%）与静脉化疗联合动脉化疗组的保眼率（77.3%）、转移率和死亡率（2.3%）差别没有统计学意义，但IAC组的眼球内陷发生比例高于IV-IAC组。

2013年Shields等[3]开始探索联合IVC与IAC治疗RB是否能够提高晚期（D/E期）RB患者的保眼率，结果发现D、E期保眼率分别为67%和50%，但Shields纳入的对象包括IVC治疗失败后的患者，因此不能很好解释IVC联合IAC的真正疗效。2016年韩国学者Hahn等[13]报道了13只IVC联合IAC治疗的患眼，D期保眼率为33.3%，E期为60.0%。但该研究实施IVC和IAC治疗的先后次序以及每个病例进行IVC的次数不一致，增加了进一步分析IVC及IAC分别在其中所起作用的难度。2016年Abramson等[14]对D期RB患眼进行IAC治疗研究发现，IAC作为一线治疗的保眼率要高于其作为二线治疗的保眼率，其认为IAC与IVC可能存在交叉耐药性；但Chen等[15]对RB介入治疗的多因素分析发现，介入治疗作为二线治疗时，其疗效仅与静脉化疗失败的治疗史有关，而序贯治疗并未影响其介入疗效。本研究IV-IAC组纳入的38例患者皆为序贯治疗，总体保眼率为77.3%，IAC组42例患儿总体保眼率为84.7%，但差异没有统计学意义。

当RB发生远处或者中枢神经系统转移，预后非常不理想，事实上在大剂量化疗加自体干细胞移植应用以前，远处转移患者的存活率近乎为0[16-17]。Gündüz等[18]对18例发生远处转移或者中枢神经系统转移的患者平均随访2年，仅4例存活。Leal等[19]对81例转移的RB患者行同方案的放疗、化疗，其生存率仅为4.94%。最近Youself等[20]对12个临床研究进行了Meta分析发现，IAC治疗RB的转移率为2.1%，而且RB转移大多发生在治疗后第一年内。本研究两组随访时间均超过1年，理论上应该包括了可能发生转移的病例。IAC组和IV-IAC组皆发生1例转移，转移率分别为2.2%和2.3%，差异无统计学意义。本研究所有转移患者随访期间均未能存活，可能是国内经济文化背景与西方北美等发达国家不同，大部分患儿家属对于肿瘤转移持消极治疗态度或者由于经济情况放弃了进一步治疗。

Shields等[21]研究结果显示IAC治疗RB的复发率为19%，Tuncer等[22]报道，高危期RB行IAC治疗的复发率为29%。研究发现IVC单独治疗高危期RB复发率高达53%～75%[23-24]。本研究中IAC与IV-IAC组复发率分别为13.0%和15.9%。两组复发率差别无统计学意义，IVC联合IAC的治疗方案尚不能有效证明可降低RB的转移率与复发率。

Tse等[25]报道了一位双眼RB患者IAC治疗后出现右眼球内陷，其MRI测量右眼球容积较左眼小20%。该眼球摘除行MRI检查发现右眼眼眶骨性结构与左侧基本一致，但右眼球后脂肪容积减少，推测可能是IAC对眼眶血管的慢性损伤导致眼球及眶周灌注减少，从而导致眼球及球后脂肪萎缩。本研究也发现两组均存在较高的眼球内陷发生率，且IAC组眼球内陷发生率高于IV-IAC组，但眼球内陷的患儿与非眼球内陷患儿接受IAC的次数差异无统计学意义，因此具体的原因需进一步研究和讨论。

19世纪70年代Friendly等[26]首次报道了并发白内障的RB，随后Brown等[27]报道了类似的病例。晶状体是人体对放射损伤最敏感的组织，研究发现接受放射剂量0.5 Gy是发生白内障的阈值，1岁内的儿童对此更敏感[28]。Vijayakrishnan等[29]对行IAC治疗时接受的放射剂量监测发现，患眼晶状体IAC治疗1次，接受的放射剂量约为0.16 Gy，IAC次数大于4次的患者，其接受的累积放射剂量可能超过白内障发生的阈值。本研究中IAC组有4只患眼发生白内障，平均每只眼接受IAC次数为3.2次，与其他未发生白内障的患眼相比，所接受的IAC次数差异并没有统计学意义。本研究并未对每次IAC治疗时患者所接受的放射剂量进行测量，因此无法判断患者累积放射剂量是否达到白内障发生所需剂量的阈值。

综上，两次静脉化疗联合动脉化疗治疗晚期视网膜母细胞瘤对比单纯动脉化疗可能不会降低患者的总体转移率，但会降低患者眼球内陷和白内障的发生率。

参考文献

[1]Dimaras H，Corson TW，Cobrinik D，et al.Retinoblastoma[J].Nat Rev Dis Primers，2015，1:15021.

[2]赵军阳.从从R-E到IRC分级:视网膜母细胞瘤治疗观念的转变[J].眼科，2007，16（6）： 368-372.

[3]Shields CL，Kaliki S，Al-Dahmash S，et al.Management of advanced retinoblastoma with intravenous chemotherapy then intraarterial chemotherapy as alternative to enucleation [J].Retina，2013，33（10）:2103-2109.

[4]Wilson MW，Qaddoumi I，Billups C，et al.A clinicopathological correlation of 67 eyes primarily enucleated for advanced intraocular retinoblastoma[J].Br J Ophthalmol，2011，95（4）:553-558.

[5]Kaliki S，Shields CL，Rojanaporn D，et al.High-risk retinoblastoma based on international classification of retinoblastoma:analysis of 519 enucleated eyes[J].Ophthalmology，2013，120（5）:997-1003.

[6]Chantada GL，Guitter MR，Fandiño AC，et al.Treatment results in patients with retinoblastoma and invasion to the cut end of the optic nerve[J].Pediatr Blood Cancer，2009，52（2）:218-222.

[7]Aerts I，Sastre-Garau X，Savignoni A，et al.Results of a multicenter prospective study on the postoperative treatment of unilateral retinoblastoma after primary enucleation [J].J Clin Oncol，2013，31（11）:1458-63.

[8]Gobin YP，Dunkel IJ，Marr BP，et al.Combined，sequential intravenous and intra-arterial chemotherapy（bridge chemotherapy）for young infants with retinoblastoma [J].PLoS One，2012，7（9）:e44322.

[9]Choi S，Han JW，Kim H，et al.Combined chemotherapy and intraarterial chemotherapy of retinoblastoma [J].Korean J Pediatr，2013，56（6）:254-259.

[10]Yarovaya V，Sioufi K，Shields CL.Parafoveolar retinoblastoma regression with foveal preservation following intra-arterial chemotherapy documented on hand-held opticalcoherence tomography in a newborn[J].Int J Retina Vitreous，2017，3:43.

[11]中国抗癌协会肿瘤介入分会儿童肿瘤专家委员会.选择性眼动脉化疗术治疗视网膜母细胞瘤中国专家共识[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016，4（3）：129-131.

[12]Shields CL，De Potter P，Himelstein BP，et al.Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma [J].Arch Ophthalmol，1996，114（11）： 1330-1338.

[13]Hahn SM，Kim HS，Kim DJ，et al，Favorable outcome of alternate systemic and intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma[J].Pediatr Hematol Oncol，2016，33（1）：74-82.

[14]Abramson DH，Daniels AB，Marr BP，et al.Intra-arterial chemotherapy （ophthalmic artery chemosurgery） for group D retinoblastoma[J].PLoS One，2016，11（1）:e0146582.

[15]Chen M，Jiang H，Zhang J，et al.Outcome of intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma and its influencing factors:a retrospective study[J].Acta Ophthalmol，2017，95（6）:613-618.

[16]Chantada G，Fandiño A，Casak S，et al.Treatment of overt extraocular retinoblastoma[J].Med Pediatr Oncol，2003，40（3）：158-161.

[17]Antoneli CB，Steinhorst F，de Cássia Braga Ribeiro K，et al.Extraocular retinoblastoma:a 13-year experience[J].Cancer，2003，98（6）： 1292-1298.

[18]Gündüz K，Müftüoglu O，Günalp I，et al.Metastatic retinoblastoma clinical features，treatment，and prognosis [J].Ophthalmology，2006，113（9）： 1558-1566.

[19]Leal-Leal CA，Rivera-Luna R，Flores-Rojo M，et al.Survival in extra-orbital metastatic retinoblastoma:treatment results[J].Clin Transl Oncol，2006，8（1）:39-44.

[20]Youself YA，Soliman SE，Astudillo PP，et al.Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma:A systematic review [J].JAMA Ophthalmol， 2016 Mar 17. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2016.0244.[Epub ahead of print]

[21]Shields CL，Bianciotto CG，Jabbour P，et al.Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma:report No.1，control of retinal tumors，subretinal seeds，and vitreous seeds[J].Arch Ophthalmol，2011，129（11）:1399-1406.

[22]Tuncer S，Sencer S，Kebudi R，et al.Superselective intra-arterial chemotherapy in the primary management of advanced intra-ocular retinoblastoma:first 4-year experience from a single institution in Turkey[J].Acta Ophthalmol，2016，94（7）:e644-e651.

[23]Shields CL，Mashayekhi A，Au AK，et al.The international classification of retinoblastoma predicts chemoreduction success[J].Ophthalmology，2006，113（12）:2276-2280.

[24]ShieldsCL， Ramasubramanian A， Thangappan A， etal.Chemoreduction forgroup E retinoblastoma:comparison of chemoreduction alone versus chemoreduction plus low-dose external radiotherapy in 76 eyes[J].Ophthalmology，2009，116，544-551.

[25]Tse BC， Steinle JJ， Johnson D， etal. Superselective intraophthalmic artery chemotherapy in a nonhuman primate model:histopathologic findings[J].JAMA Ophthalmol，2013 ，131（7）:903-911.

[26]Friendly DS，Parks MM.Concurrence of hereditary congenital cataracts and hereditary retinoblastoma [J].Arch Ophthalmol，1970，84（4）:525-527.

[27]Brown GC，Shields JA，Oglesby RB.Anterior polar cataracts associated with bilateral retinoblastoma[J].Am J Ophthalmol，1979，87（3）:276.

[28]Ainsbury EA， Bouffler SD， Dörr W， etal.Radiation cataractogenesis:a review of recent studies [J].Radiat Res，2009，172（1）:1-9.

[29]Vijayakrishnan R，Shields CL，Ramasubramanian A，et al.Irradiation toxic effects during intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma:should we be concerned? [J].Arch Ophthalmol，2010，128（11）:1427-1431.