王磊 咸玉涛 杨正强 施海彬

肝细胞肝癌（HCC）的致死率位列全球恶性肿瘤第二位，发病率位列第六位[1-2]。根据巴塞罗那分期系统，患者出现门静脉癌栓或者出现肝外转移即处于晚期。在中国，大部分患者在被诊断出HCC时已经处于晚期[3]。晚期HCC患者的预后相对较差且治疗困难。目前巴塞罗那系统仅推荐索拉菲尼作为晚期HCC的标准治疗[4]。然而由于费用较高、不良反应较多等原因，索拉菲尼并未被临床广泛使用。近年来，多份研究表明肝动脉化疗栓塞术（TACE）、立体定向放射治疗（SBRT）等治疗晚期HCC安全且有效[5-9]。随着治疗方式的改进与发展，晚期HCC的疗效也逐步改善。

本文旨在分析晚期HCC的预后影响因素以及对比治疗方案，以期为临床工作中晚期HCC预后的评估以及治疗方案的选择提供参考。

对象与方法

一、研究对象

选取2014年1—12月在南京医科大学第一附属医院收治的237例晚期HCC患者，HCC的诊断参照中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[10]。诊断及分类标准参照美国肿瘤研究联合会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）共同制定的第七版肿瘤分期系统[11]。按如下标准纳入研究对象：（1）从未接受过肝癌相关治疗；（2） 合并门静脉癌栓或者肝外转移；（3）Child-Pugh分级为A级或者B级；（4）美国东部肿瘤协作组活动状态评分（ECOG）0～2分；（5）不合并其他原发性恶性肿瘤。门静脉癌栓通过增强CT或者MR诊断，门静脉癌栓分类如下：I型，癌栓累及门静脉二级分支及以下；II型，癌栓累及门静脉左支和/或右支；III型，癌栓累及门静脉主干及以上。肝外转移通过CT、MR、PET/CT以及ECT诊断，分为淋巴结转移和远处转移。最终133例患者符合入选标准，男105例，女28例，平均年龄（58±12）岁。其中，90例仅合并门静脉癌栓，22例仅合并肝外转移，21例同时合并门静脉癌栓和肝外转移。患者的基线特征见表1。按治疗治疗方案不同分为3组：（1）保守治疗58例；（2）单纯TACE治疗58例；（3） 联合治疗17例，其中TACE联合索拉菲尼治疗12例，TACE联合SBRT治疗5例。

二、治疗方式

TACE即股动脉穿刺插管并超选至肿瘤供血动脉，栓塞化疗药物与超液化碘油制成的乳剂5～15 ml（栓塞剂量视病灶情况及血管丰富程度而定），必要时加用明胶海绵强化栓塞。SBRT即采用立体定向放射治疗系统，在图像引导下进行放疗。保守治疗包括对症治疗、支持治疗、中药调理等。索拉菲尼治疗即每次口服400 mg索拉菲尼，每天2次，并根据患者反应情况减量或延迟使用。

表1 133例晚期肝细胞性肝癌患者的基线特征

三、观察指标及随访

详细采集所有患者的临床资料、实验室数据、影像资料等，包括患者性别、年龄、基础肝病、ECOG评分、肝功能、Child-Pugh评分、肝内肿瘤特征、门脉癌栓类型、肝外转移位置以及治疗方式。

所有患者均密切随访，包括患者后续治疗方式以及生存状况。总体随访时间为2014年1月至2016年6月，患者生存时间统一计算为入选时间至死亡或者随访结束时间（即2016年6月30日）。

四、统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料采用卡方检验，用Cox单因素以及多因素回归分析生存期的影响因素，将单因素中P＜0.1的因素纳入多因素分析。用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank时序检验比较患者生存期差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、133例晚期肝细胞性肝癌患者的生存情况

至随访结束时，24例患者存活，95例患者死亡，14例患者失访。中位生存期为7.6个月，半年、1年、2年的生存率分别为57%、30%、12%。

二、133例晚期肝细胞性肝癌患者预后的影响因素分析

单因素Cox回归分析显示，腹水量、Child-Pugh分级、门静脉癌栓类型、肝外转移类型、谷草转氨酶水平、白蛋白水平、总胆红素水平、淋巴细胞计数、凝血酶原时间、甲胎蛋白（AFP）水平等10项指标与预后有关。多因素Cox分析显示Child-Pugh分级为B级、门静脉癌栓类型为Ⅲ型、肝外转移类型为远处转移以及AFP水平高是影响晚期HCC预后的独立危险因素，见表2。

三、不同治疗方式患者的生存情况比较

从治疗方案来分析：3组患者生存期有明显差异，联合治疗明显优于单纯TACE治疗（P=0.005），单纯TACE治疗明显优于保守治疗（P＜0.001），图1A。

从4种治疗方式分析：TACE联合索拉菲尼与TACE联合SBRT差异无统计学意义（P=0.316），但均优于单纯TACE和保守治疗（P＜0.01），且单纯TACE治疗明显优于保守治疗（P＜0.001），见图1B。

表2 影响晚期肝细胞性肝癌预后的单因素与多因素Cox回归分析结果

四、不同Child-Pugh分级患者的生存情况比较

Child-Pugh A级患者的生存期优于B级患者，差异有统计学意义（P=0.003），见图2A。对于Child-Pugh A级患者，治疗方案不同，患者生存期也明显不同，联合治疗明显优于单纯TACE治疗（P=0.013），单纯TACE治疗明显优于保守治疗（P=0.015），见图2B。对于Child-Pugh B级患者，同样发现此结果，联合治疗明显优于单纯TACE治疗（P=0.025），单纯TACE治疗明显优于保守治疗（P=0.023），见图 2C。

图1 不同治疗方式对晚期肝细胞性肝癌患者生存曲线的影响

讨 论

我国HCC的发病率和致死率均居世界首位[1]，并且由于恶性程度高、发病隐匿等原因，大部分患者被诊断为HCC已经处于晚期[3]。因为一旦发现门静脉癌栓或者肝外转移，不论癌栓类型和转移部位，患者均被判定为晚期HCC，所以晚期HCC患者病情差异很大，临床工作中对晚期HCC预后的估计较为困难，同时治疗方案的选择也颇为复杂。

图2 不同Child-Pugh分级晚期肝细胞性肝癌患者的生存曲线

本文回顾性分析我院2014年全年133例晚期HCC患者资料，结果显示患者的中位生存期为7.6个月，半年、1年、2年的生存率分别为57%、30%、12%。患者Child-Pugh分级为B级、门静脉癌栓类型为Ⅲ型、肝外转移类型为远处转移以及AFP水平高是影响晚期HCC预后的独立危险因素。Child-Pugh分级A级与B级患者生存期差异显著，分别为10个月和6个月，A级明显优于B级。肝功能不仅直接关系到患者预后，同时还影响患者治疗方案的选择，所以晚期HCC患者需非常重视肝功能的保护。门静脉癌栓类型和肝外转移类型也是患者预后的独立影响因素，因为其可以反映患者病情严重程度，从而影响治疗方案的选择。

治疗方法上，TACE联合索拉菲尼与TACE联合SBRT患者的生存期无明显差异。遂将治疗方案分为3类：联合治疗组、单纯TACE组、保守治疗组，结果显示生存期联合治疗组＞单纯TACE组＞保守治疗组。将患者按照Child-Pugh分级分为A、B级，A级患者的生存期优于B级，两组内的生存期也均是联合治疗组＞单纯TACE组＞保守治疗组。

索拉菲尼通过抑制RFA/MEK/ERK信号通路，直接抑制肿瘤生长，同时可抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 受体和血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）受体，阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤细胞生长[12-13]，为联合治疗提供理论基础。TACE联合索拉菲尼治疗可有效控制肝内和肝外病灶生长，减少肿瘤的复发与转移。对于无法接受索拉菲尼的患者，TACE联合SBRT也是一种可行的方案[8-9]。对于无法行联合治疗的患者，单纯TACE治疗也可作为一种治疗方案，安全有效。

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