李晓鹏 王伏生* 路晓庆 王千丹

（1 山西医科大学第二医院，山西 太原 030001；2 山西医科大学第二医院乳腺外科，山西 太原 030001）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约70%的乳腺癌表达雌激素或孕激素受体[1]。对于激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗以其高效低毒成为激素敏感性乳腺癌极其重要的治疗手段。

1 内分泌治疗的历史

英国的Beatson在1896年切除双侧卵巢成功用于治疗晚期乳腺癌，也从此开启了乳腺癌内分泌治疗的序幕[2]。经过100多年的演变和发展，目前内分泌治疗在乳腺癌的众多治疗方式当中扮演了非常重要的作用。内分泌治疗经历了四个重要的标志性阶段，手术切除双侧卵巢、ER的发现及指导治疗、TAM和AI的研发及在临床的应用。

2 内分泌治疗的机制及目前常用主要药物

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，对于激素受体阳性型乳腺癌其内分泌治疗机制是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，从而使癌细胞的增殖停止于G0/G1期，进而达到防控肿瘤和促其缓解的目的[3]。

2.1 雌激素分泌相关腺体切除，从切除卵巢再到切除肾上腺甚至脑垂体的切除都因手术的不可逆性以及给患者带来的严重不良反应和受益有限逐渐被学者所丢弃，放射治疗去势现在也不推荐使用，目前卵巢手术去势在患者接受的情况下仍是内分泌治疗的可选择之一。

2.2 他莫昔芬TAM，通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体抑制癌细胞生长，此外研究发现TAM还具有抗肿瘤新生血管形成以及提高机体免疫水平的作用。TAM目前仍是乳腺癌一线内分泌治疗的主要药物。

2.3 第三代芳香化酶抑制剂AI，有甾体类的依西美坦和非甾体类的阿那曲唑及来曲唑。三者对雌激素的抑制强度分别为75%、90%和95%。现有的临床临床试验表明对于绝经后乳腺癌患者AI的治疗效果要明显优于TAM。

2.4 促黄体激素释放激素受体拮抗剂LH-RHa，通过竞争结合垂体LHRH的受体，反馈性抑制LH和FSH，进而抑制卵巢雌激素的分泌。目前临床应用相对成熟的代表药物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，因为其不良反应小、可逆性等更容易被患者所接受。

3 新辅助内分泌治疗

新辅助内分泌治疗最初应用于不适合手术和化疗，机体状况差的老年患者，或为可手术的乳腺癌患者获得保乳手术的机会[4-5]。目的与新辅助化疗相同，都是为了降低临床分期，提高病理学完全缓解，从而提高临床治愈率；对于激素受体阳性乳腺癌患者目前的新辅助治疗的应用使得的年病死率下降至31%[6]，近年来新辅助治疗已经成为在行局部治疗前的研究热点。以往的大型临床试验入组的主要是绝经后患者，对于绝经前的尚在探索阶段，因此我们认为对于绝经前患者新辅助内分泌治疗应该慎重选择。但也有少部分用于绝经前患者，如goserelin+AI[7]。然而Barbie等的研究指出对于激素敏感性乳腺癌的新辅助治疗对绝经前与绝经后的患者治疗反应相似[8]。TAM和第三代AI是新辅助内分泌治疗的主要药物，PO24和IMPACT俩个试验证实了激素受体表达水平相关与新辅助内分泌治疗的有效率相关，结果同时表明AI在治疗有效率和获得保乳机会方面优于TAM；ACOSOGZ1031试验对第三代AI非甾体类药阿那曲唑和来曲唑以及甾体类依西美坦的疗效差异做了对比并未发现三者之前有明显区别。有研究[9]表明AI治疗4个月的疗效都差于6个月、8个月或12个月。2015年圣加仑会议指出新辅助内分泌治疗是根据疗效评价、不良反应及并发症综合评估的个体化治疗。大多数专家建议持续治疗4～8个月或至治疗反应最大化。

4 辅助内分泌治疗

乳腺癌的辅助内分泌治疗从ER发现开始就一直在不停的研究和探索阶段，新药物的研发和大型临床试验的数据不断更新使得传统经典的药物一再受到挑战。研究显示约2/3雌激素受体阳性早期乳腺癌患者复发发生在接TAM5年治疗后，且绝经后患者无复发生存率更高。辅助内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。激素受体阳性的乳腺癌患者都是辅助内分泌治疗的适应证，有研究证实化疗与内分泌治疗同期进行能降低内分泌治疗疗效，所以目前指南推荐内分泌治疗开始于末次化疗之后，但可以与靶向治疗和放疗同期进行。在行辅助内分泌治疗时需要考虑俩方面的因素，肿瘤方面的复发风险，另一个就是患者的年龄及对治疗比如化疗的反应性。内分泌的治疗就是通过改变体内雌激素水平的变化而达到治疗目的，而对于女性患者绝经前后体内雌激素的来源不同，所以方案的选择绝经前后有所差异。4.1 2016年乳腺癌NCCN1版指南指出指出对于绝经前患者目前推荐的有3种方案，TAM、TAM+OFS和AI+OFS。同时指出对于绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗5年TAM联合或不联合OFS由2B级升为1级证据[10]。若之后仍未绝经可观察或考虑继续使用TAM延长至10年；对于5年TAM后已经处于绝经的患者可改用5年AI或者额外再用5年TAM。2015年的St.Gallen共识指出基于TEXT和SOFT联合实验结果，TAM联合OFS是绝经前乳腺癌患者的标准治疗，对于高风险复发患者可以使用OFS联合AI[11]。2015的ESMO指南推荐辅助化疗后接受5～10年的TAM是绝经前乳腺癌的标准治疗，并可同时联用OFS(2A类)，建议OFS使用时间为2～5年[12]。

4.2 绝经后患者年龄大，相比年轻患者免疫力更低，对手术和放化疗耐受程度差或不耐受，内分泌治疗显得尤为重要。2015年中国抗癌协会乳腺癌真挚指南指出对于绝经后患者辅助内分泌治疗首选AI，AI可以从一开始就用5年，也可以在TAM应用2～3年后转为AI至满5年，或直接改AI满5年；还可以在TAM满5年后转为AI继续5年；如若开始接受AI可以在2～3年后转为TAM满5年，不同类型的AI都可以选择。

5 复发转移乳腺癌的内分泌治疗

转移性乳腺癌的中位生存期为2～3年[13]。对于复发转移的乳腺癌患者内分泌治疗的目的是改善患者的生活质量和延长患者的生存时间。而接受内分泌治疗的前提必须首先得明确复发转移后新发病灶的受体转化问题。解放军307医院乳腺内科曾分析比较了432例乳腺癌患者原发灶和转移灶的受体状态，结果表明ER、PR、HER-2受体免疫组织化学检测的转化率分别为30%、38.7%和8.1%，ER阴转阳占10.6%，阳转阴19.4；而PR阴转阳9.3%，阳转阴29.4%[14]。因此对于复发转移的乳腺癌患者受体状态的重新检测十分重要，只有先确定了转移灶的受体状态才能更准确的指导下一步的治疗。

5.1 对于绝经后的受体阳性乳腺癌复发患者既往接受过抗雌激素治疗且距抗激素治疗1年以内，有证据支持AI是针对复发的首选一线治疗；对从未接受过抗雌激素治疗或距既往抗雌激素治疗1年以上的绝经后患者，AI似乎也优于TAM[15]。

5.2 对于绝经前激素受体阳性的复发患者距既往抗雌激素1年以内可以考虑卵巢抑制或卵巢去势联合内分泌药物；对于未接受过抗雌激素治疗的患者，初始治疗为单用抗雌激素药物或联合卵巢抑制；或者进行去势后与绝经后患者一样的内分泌治疗[15]。

6 问题与展望

乳腺癌的内分泌治疗的前提是激素受体阳性，然而在临床上应用ER、PR指导临床实践的过程中，ER、PR受体检测不准确率高达20%[14]。免疫组化和RT-PCR技术检测ER、PR分别存在9%和12%的不一致[16]；对于绝经前后乳腺癌患者的治疗又存在差异，因此绝经的界定标准也是一个值得讨论的问题；另外第三代AI的毒性评价及临床的依存性也一直在探索当中；在乳腺癌的内分泌治疗当中约30%的激素受体阳性患者存在原发耐药[17]，并且初始内分泌治疗有效的患者在接受一段时间的治疗之后几乎都会出现继发性耐药。因此在乳腺癌的内分泌治疗中，无论新辅助，辅助还是复发转移患者的内分泌治疗我们要清晰的认识到还存在诸多问题需要探讨和研究，在临床工作中一定要权衡不同治疗方案的优缺点，给患者谋求利益最大化。

[1] 安童.乳腺癌的内分泌治疗[J].实用妇科内分泌电子杂志,2015,2(2)：91-93.

[2] Beaston CT.On the treatment of inoperable cases of carcinoma od the mamma：suggestions for a new method of treatment wit illustrative cases[J].Lancet,1896,2：104-107.

[3] 高亚琳,杨逸雨,李靖若.晚期乳腺癌内分泌治疗现状及展望[J].中华乳腺病杂志(电子版),2016,10(1)：54-56.

[4] Horobin JM,Preece PE,Dewar JA,et al.Longterm follow-up of elderly patients with locoregional breast cancer treated with Tamoxifen only [J].Br J Surg,1991,78(2)：213-217.

[5] Bergman L,vanDongen JA,vanOoijen B,et al,Should Tamoxifen be a primary treatment choice for elderly breast cancer patients with locoregional disease ?[J].Breast Cancer Res Treat,1995,34(1)：77-83.

[6] Valenzuela M,Julian TB.Neoadjuvant hormonal therapy [J].Breast,2008,14(3)：279-283.

[7] ChiaYH,Ellis MJ,Ma CX.Neoadjuvant endocrine therapy in primary breast cancer：indication sand use asaresearch tool[J].Br J Cancer,2010,103(6)：759-764.

[8] Barbie TU,MaC,Margenthaler JA.Management of premenopausal women with neoadjuvant endocrine therapy：A single institution experience [J].Ann Surg Oncol,2015,22(12)：3861-3865.

[9] MustacchiG,MansuttiM,SaccoC,et al.Neoadjuvant antients with breast cancer：A phase Ⅱ,multicentre,open label,italian study [J].Ann Oocol,2009,20(4)：655-659.

[10] Gradishar WJ.Anderson BO,Balassanian R,et al.Breast cancer [J].J Natl Compr Canc Netw,2105,13(12)：1475-1485.

[11] Coates As,Winer EP,Goldhirsh A,et al Tailoning therapies improving the management of early breast cancer：stgallen international expect consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015[J].Ann Oncol,2015,26(8)：1533-1546.

[12] SenkusE,kyriakides S,Ohno S,et al.Primary breast cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,trentment and follow-up[J].Ann Oncol,2015,26(Suppl5)：v8-30.

[13] Landis SH,Murray T,Bolden S,et al.Cancer Statistics,1999[J].CA Cancer J Clin,1999,49(1)：8-31.

[14] 吴世凯,宋三泰.对乳腺癌雌孕激素受体检测的认识[J].中华乳腺病杂志(电子版),2012,6(3)：42-44.

[15] 仇英燃 ,梁栋.复发转移乳腺癌内分泌治疗的研究进展[J]].光明中医,2016,31(7)：1053-1055.

[16] Badve SS,Bachner FL,Gray RP,et al.Estrogen and progesterone receptor status in ECOG 2197：Comparison of immunohistachemistry by local and central Laboratories and quantitative reverse transcription polymerase chain reaction by laboratory [J].J Clin Oncol,2008,26(15)：2473-2481.

[17] Ghayad SE,Vendrell JA,Ben Larbi S,et al.Endocrine associated with activated ErbB system in breast cancer cells is reversed byinhibiting MAPK or P13K/Akt signaling pathways [J].Int J Cancer,2010,126(2)：545-562.