董 靖 李志勇 卢旻鹏 陈德智 赵小兰 陈燕梅 瞿文娟 程昌琴

(重庆医药高等专科学校临床医学院，重庆 401331)

西南地区人群尿脂联素水平与2型糖尿病合并冠心病的相关性

董 靖 李志勇1卢旻鹏 陈德智 赵小兰 陈燕梅 瞿文娟 程昌琴

(重庆医药高等专科学校临床医学院，重庆 401331)

目的 探讨西南地区人群尿脂联素水平与2型糖尿病(T2DM)合并冠心病(CHD)的相关性。方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定23例T2DM患者(T2DM组) 和23例T2DM合并CHD患者(DC组)及38例健康对照(NC组)的血、尿脂联素水平，探讨各组脂联素与体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)、血脂、血糖、颈动脉中层厚度(IMT)、尿白蛋白/肌酐(ACR)等的关系。 结果 DC组尿脂联素水平较T2DM组及NC组均明显升高(分别为20.91±4.59 vs 17.75±1.90 μg/ml，20.91±4.59 vs 13.61±5.74 μg/ml,P<0.01)，T2DM组较NC组明显升高；DC组血清脂联素水平也明显升高(分别为5.73±1.78 vs 8.43±3.55 μg/ml，5.73±1.78 vs 14.46±4.18 μg/ml，P<0.01)。线性相关分析表明T2DM组尿脂联素水平与血清脂联素相关，而DC组则还与糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、ACR相关，进一步行多元逐步回归分析表明，DC组影响尿脂联素水平的独立危险因素为ACR、HbA1c及TC是(Y尿脂联素=0.004X ACR+2.83XHBA1C +4.055XTC-30.224)。结论 尿脂联素水平改变与T2DM大血管病变有关，其参与了T2DM合并CHD的发生发展。

脂联素；2型糖尿病；冠心病

脂联素是一种由脂肪细胞特异性分泌的多肽，具有抗动脉粥样硬化、抗感染、调节糖脂代谢等多种生理作用〔1〕，在机体代谢过程中发挥着重要的调节作用。既往的研究结果发现，血清脂联素水平与心血管事件的发生相关〔2〕，但能否根据其水平有效预测冠心病(CHD)及主要心血管不良事件尚存争议，尿脂联素作为活体血管内皮损伤新的标志物，能预测心血管风险〔3〕，但目前国内外有关尿脂联素水平与糖尿病合并心血管疾病关系的研究尚少。本研究观察2型糖尿病(T2DM)合并CHD人群的尿脂联素水平变化及二者之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年5～12月在重庆医科大学附属永川医院内分泌科住院治疗的T2DM患者46例，年龄(55±6)岁，病程(5±3)年，体重指数(BMI，22.33±2.48)kg/m2，符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准。按照国际心脏病学会和WHO CHD诊断标准，根据患者冠脉造影结果将纳入患者分为T2DM组及糖尿病合并CHD组(DC组)，患者均无急性代谢紊乱，无严重心、肝、肾、脑并发症及明确感染。38例正常对照组(NC组)，经口服葡萄糖酸钙耐量试验(OGTT)证实无糖尿病及糖耐量异常，无明确糖尿病家族史，且性别、年龄及BMI与T2DM组及DC组相匹配。

1.2 试验设计和方法 本研究经医院伦理委员会同意，入组人员均签署知情同意书。由专人测量并记录身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、颈动脉中层厚度(IMT)、腰围、臀围，并计算BMI和腰臀比(WHR)。隔夜14 h采集空腹静脉血，-80℃冷藏待检测定空腹静脉葡萄糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂、C反应蛋白(CRP)、血尿酸(UA)等生化指标及血清脂联素水平，留取晨尿测定尿蛋白/尿肌酐比(ACR)，同时用无菌管收集晨尿5 ml，离心后收集上清，保存于-80℃冰箱待测尿脂联素水平。口服75 g无水葡萄糖后2 h再次采集静脉血，测定餐后2 h静脉血糖水平(2 h PBG)。用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测各组人群血、尿脂联素水平(上海裕平生物科技有限公司药盒，标准品线性回归与预期浓度相关系数R值≥0.990 0，批内与批间变异系数分别小于9%和11%)，ACUSON Sequoia- 512全数字化彩色超声诊断仪检测IMT，采用葡萄糖氧化酶法检测血糖水平，HbA1c测定采用高压液相法，血脂测定采用酶法(英国Rendox公司药盒)。

1.3 统计学分析 采用SPSS17.0软件进行方差分析，指标间的关系判定采用线性相关及多元线性逐步回归分析。

2 结 果

2.1 DC组与NC、T2DM组临床生化特征比较 DC组FBG、2 h PBG、IMT、ACR、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)、HbA1c、CRP均明显高于NC组，与T2DM组比较，DC组TG、TC、LDL- C、HDL- C、CRP、IMT、ACR、CRP均有明显改变(P<0.01)，见表1。

2.2 各组血、尿脂联素水平比较 DC组尿脂联素水平〔(20.91±4.59)μg/ml〕较T2DM组〔(17.75±1.90)μg/ml〕及NC组〔(13.61±5.74)μg/ml〕均明显升高(P<0.01)，DC组与T2DM组血清脂联素水平〔(5.73±1.78)μg/ml〕明显低于NC组〔(15.46±4.18)μg/ml，P<0.01〕。

2.3 血、尿脂联素水平与其他指标的相关性 线性相关分析表明T2DM组尿脂联素水平与血清脂联素相关(r=-0.487，P<0.05)，而DC组尿脂联素水平则还与HbA1c、TC、ACR相关(r=0.419，0.211，0.384，P均<0.05)，进一步行多元逐步回归分析表明，HbA1c、ACR及TC等与CHD相关的预测因子是影响DC组尿脂联素水平的独立相关因素(Y尿脂联素 = 0.004×ACR+2.83×HbA1c+4.055×TC-30.224)。

表1 各组脂联素水平及相关指标比较

与T2DM组比较:1)P<0.05,2)P<0.01；与NC组比较:3)P<0.05,4)P<0.01

3 讨 论

最新的流行病学结果显示，我国18岁以上人群糖尿病患病率达11.6%，约有1/3的糖尿病患者在我国，我国已成为世界上糖尿病患者数最多的国家〔4〕。目前，糖尿病合并CHD的发病率不断增加，是T2DM患者致死致残的最主要原因。糖尿病合并CHD的发病机制尚未完全阐明，在临床治疗方面仍以对症为主。因此，寻找一种有效的防治方案迫在眉睫。

脂联素来源于脂肪组织，存在两个受体，AdipoR1和AdipoR2，其中AdipoR1主要在骨骼肌中表达，AdipoR2则主要在肝脏中表达，脂联素主要通过与AdipoRl或AdipoR2受体结合从而激活活腺苷酸活化蛋白激(AMPK)和过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPARα)通路来发挥生物学功能〔5～7〕。T2DM患者从大量蛋白尿到终末期肾病的进程中，尿脂联素几乎与白蛋白排泄率价值相当，在患者丢失大量蛋白尿的同时，也同样在丢失脂联素，因此，尿脂联素被认为是糖尿病肾病的标志物之一〔8〕，但其是否与糖尿病大血管病变有关尚不明确。既往的研究发现，血清脂联素与冠状动脉的不稳定性和冠状动脉的狭窄程度有关〔9〕，脂联素可通过磷酸化P13K依赖途径，增加一氧化氮(NO)的产生，其可作为内源性的内皮细胞功能调节因子。同时，脂联素作为一个抗炎症因子，具有减弱血管壁的过度炎症反应及防止血管重构的作用，血清脂联素水平可在尚未有明显的血管病症状出现之前预测出血管内皮功能〔10〕，可作为评估CHD危险性的重要指标。

本研究结果提示尿脂联素可能在糖尿病大血管病变的发展中具有一定作用，单纯糖尿病阶段，尿脂联素可能主要来源于血液中循环的脂联素，这与Koshimura等〔11〕研究结果相似，这也揭示了糖尿病人群随着血清脂联素水平的降低，尿脂联素水平逐渐升高的可能原因。但随着大血管病变的产生，尿脂联素水平还受到HbA1c、TC、ACR的影响，提示进一步升高的尿脂联素不仅来自于循环中的脂联素，还与受损的肾脏及血管所致的高滤过有关，与Seon〔12〕的研究结果相同，这可能与血管病变后血清脂联素进一步降低有关，与Wolfson等〔2〕的研究结果一致，本文结果显示DC组及T2DM组血清脂联素水平较NC组降低，根据既往研究结果显示，糖尿病易感基因定位于染色体3q27，而脂联素基因恰恰也在此，脂联素受体基因的多个位点的单核苷酸多态性与糖尿病相关〔13〕，血清脂联素水平的变化与高血糖状态有关。本文结果提示血管病变及肾脏的高滤过共同引起了血清脂联素水平的降低，提高体内的血清脂联素水平可能成为预防及治疗糖尿病大血管病变的新方向。

1 Nishio S,Gibert Y,Bernard L,etal.Adiponectin and adiponectin receptor genes are coexpressed during zebrafish embryogenesis and regulated by food deprivation〔J〕.Dev Dyn,2008;237(6):1682- 90.

2 Wolfson N,Garish D,Matas Z,etal.Relation of adiponectin to glucose tolerance status,adiposity,and cardiovascular risk factor load〔J〕.Exp Diabetes Res,2012;2012(6):250621- 7.

3 Jeon WS,Park JW,Lee N,etal.Urinary adiponectin concentration is positively associated with micro- and macro- vascular complications〔J〕.Cardiovasc Diabetol,2013;12(1):137- 41.

4 徐 瑜,毕宇芳,王卫庆,等.中国成人糖尿病流行与控制现状- 2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查报告解读〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2014;30(3): 184- 6.

5 Heiker JT,Kosel D,Beck- Sickinger AG.Molecular mechanisms of signal transduction via adiponectin and adiponectin receptors〔J〕.Biol Chem,2010;391(9):1005- 18.

6 Jones HN,Jansson T,Powell TL.Full- length adiponectin attenuates insulin signaling and inhibits insulin- stimulated amino Acid transport in human primary trophoblast cells〔J〕.Diabetes,2010;59(5):1161- 70.

7 Yamauchi T,Kamon J,Minokoshi Y,etal.Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty- acid oxidation by activating AMP- activated protein kinase〔J〕.Nat Med,2002;8(11):1288- 95.

8 Kopf S,Oikonomou D,von Eynatten M,etal.Urinary excretion of high molecular weight adiponectin is an independent predictor of decline of renal function in type 2 diabetes〔J〕.Acta Diabetologica,2014;51(3):479- 89.

9 Lindsay RS,Resnick HE,Zhu J,etal.Adiponectin and coronary heart disease:the strong heart study〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005;25(3):15- 6．

10 Frystyk WJ,Berne C,Berglund L,etal.Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population based 10- year follow up study in elderly men〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2007;92(2):571- 6.

11 Koshimura J,Fujita H,Narita T,etal.Urinary adiponectin excretion is increased in patients with overt diabetic nephropathy〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2004;316(1):165- 9.

12 Seon W,Ji Woo P,Namseok L,etal.Urinary adiponectin concentration is positively associated with micro- and macro- vascular complications〔J〕.Cardiovascu Diabetol,2013;12(1):137- 46.

13 Stumvoll M,Tschritter O,Fritsche A,etal.Association of the T- G polymorphism in adiponectin(Exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction with family history of type 2 diabete〔J〕.Diabetes,2002;51(1):37- 41.

〔2016- 03- 12修回〕

(编辑 曹梦园)

重庆市卫生局课题(2012- 2- 155)；永川区科委课题(YCSTC，2012BE5005)；重庆医科大学附属永川医院院级课题(YJYJ20120001)

李志勇(1968- )，男，硕士生导师，主任医师，主要从事糖尿病及相关并发症研究。

董 靖(1980- )，女，博士，主治医师，讲师，主要从事主要从事糖尿病及相关并发症研究。

R587.1

A

1005- 9202(2017)15- 3763- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.053

1 重庆医科大学附属永川医院内分泌科