王少君 孙鹃鹏 赖红义 贾军辉 张景耀 王合作 马 海 彭国光

(延安大学咸阳医院神经内科，陕西 咸阳 712000)

强化他汀联合重组型组织纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死的疗效及安全性

王少君 孙鹃鹏 赖红义 贾军辉 张景耀 王合作 马 海 彭国光1

(延安大学咸阳医院神经内科，陕西 咸阳 712000)

目的 探讨强化他汀联合重组型组织纤溶酶原激活剂(rt- PA)治疗急性脑梗死的疗效和安全性。方法 发病4.5 h内的符合溶栓治疗急性脑梗死患者，随机分为常规剂量他汀联合rt- PA溶栓组(对照组)和强化他汀联合rt- PA溶栓组(试验组)；对照组溶栓后24 h开始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，辉瑞制药公司，每粒10 mg，下同) 10 mg，此后按10 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d；试验组于入院后即刻予负荷剂量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d；对照组溶栓后24 h内不予他汀治疗。所有患者均予静脉rt- PA溶栓治疗(剂量为0.6 mg/kg，最大剂量不超过90 mg)，溶栓后24 h如无出血等并发症发生，可予阿司匹林100 mg/d，同时控制血压和血糖、对症治疗等药物治疗；随访主要终点指标是发病3个月临床预后〔改良Rankin量表(mRS)评分〕；次要终点指标是溶栓后48 h早期神经功能恶化发生率和梗死体积。结果 试验组治疗有效，结局良好者(mRS≤2分)61.3%；对照组治疗有效，结局良好者(mRS≤2分) 48.4%，二者差异显著(P<0.05)。随访观察对照组溶栓后48 h发生临床恶化6例(19.4%)明显高于试验组〔3例(9.7%)，P<0.05〕。随访观察对照组溶栓后48 h梗死体积49.2(13～119.5) ml，与试验组无明显差异〔37.4(12～98.8) ml，P>0.05〕。至随访结束两组不良反应发生情况相似，没有因他汀类药物的不良反应而需停药者，且两组颅内出血的风险相比无明显增加。结论 早期强化他汀联合rt- PA治疗可减少急性脑梗死早期神经功能恶化的发生，改善3个月时急性脑梗死患者预后，同时未见明显不良反应。

急性脑梗死；强化治疗；阿托伐他汀；神经保护作用；重组型组织纤溶酶原激活剂

脑梗死是目前致残率和致死率很高的疾病，重组型组织纤溶酶原激活剂(rt- PA)静脉溶栓是国际上公认的脑梗死急性期最有效的治疗方法。然而和对照组比较，rt- PA溶栓仅会增加13%患者良好预后改善，改良Rankin评分(mRS) 0或1分，达到39%(对照组为26%)〔1〕。并且溶栓后20%～34%的患者会发生再闭塞，占溶栓后早期神经功能恶化的2/3〔2〕。如何提高溶栓效率，减少溶栓后梗死或再闭塞的发生，改善患者预后有重要意义。他汀类药物除了调脂作用外，还具有抗感染、抗氧化应激、改善内皮细胞功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成、减少心肌缺血/再灌注损伤、促进新生血管形成、稳定动脉粥样硬化斑块等作用的多效性。大量研究结果表明他汀类药物不但在冠心病的一级和二级预防中明显获益，显著减少冠心病相关事件的发生率和死亡率〔3～5〕，而且对急性冠脉综合征患者积极尽早使用他汀可显著减少缺血事件再发，使患者可获得更大的临床益处，且长期应用具有良好的安全性〔6，7〕。SPARCL研究表明他汀在缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防中的有效性〔8〕。研究表明对急性脑梗死患者早期积极他汀治疗可改善脑梗死预后，他汀在缺血性脑卒中的急性期治疗中显示出有益作用〔9，10〕，目前认为他汀可能具有神经保护作用〔11，12〕。接受rt- PA溶栓的急性缺血性脑卒中患者，脑卒中前使用他汀可改善预后恢复〔13〕。然而脑卒中后早期积极强化他汀治疗能否使rt- PA溶栓的急性脑梗死患者获得更大的临床效益，目前尚无相关报道。本实验以发病4.5 h内的急性脑梗死患者为研究对象，探索性研究早期强化他汀联合rt- PA治疗的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年8月至2014年7月于延安大学咸阳医院神经内科住院，发病<4.5 h的符合静脉溶栓的急性脑梗死患者。纳入标准：年龄55～80岁，临床诊断为急性缺血性脑卒中，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥4分且<25分，头颅CT排除脑出血；发病4.5 h内。排除标准：参照美国急性缺血性脑卒中管理指南(2013年)。且加入以下排除标准：①入院前1 w内服用他汀类药物；②已知对他汀不耐受或对3- 羟基- 3- 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂过敏；③严重肾功能不全(血清肌酐值>3 mg/dl或264 μmol/L)；④合并恶性肿瘤或任何其他终末期疾病；⑤肝硬化，慢性肝病，活动性肝病或肝功能不全，或谷草转氨酶、谷丙转氨酶>3倍正常参考值上限；已诊断肌病，或肌酶升高(肌酸激酶>3倍正常参考值上限)；⑥患者入院时合并其他急性炎症表现，长期慢性炎症史(慢性支气管炎、慢性前列腺炎、慢性胃炎等)；⑦患者或家属拒绝溶栓或参与实验。本研究已经得到我院伦理委员会的批准，患者参与实验前均由患者本人或其直系亲属签署知情同意书。研究药物从我院药剂科获得，本实验设计、执行及资料分析与药物生产商无关。本研究的临床评分及颅脑磁共振弥散加权检查为盲评，评估医师均经过NIHSS评分、mRS评分量表标准化培训，且评估医师为不直接参与临床试验的人员参加。

1.2 分组 2010年8月至2014年7月共纳入符合上述条件急性脑梗死患者62例随机分为：①常规剂量他汀联合rt- PA治疗组(对照组)31例；②强化他汀联合rt- PA治疗组(试验组)31例。两组性别比例、年龄结构、吸烟人数、高血压患病人数、糖尿病患病人数、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)水平均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线特征

1.3 给药方法 对照组溶栓后24 h开始服用阿托伐他汀(商品名立普妥，辉瑞制药公司，每粒10 mg，下同) 10 mg，此后按10 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d；试验组于入院后即刻予负荷剂量阿托伐他汀80 mg，此后按40 mg/d剂量继续服用阿托伐他汀治疗90 d；对照组溶栓后24 h内不予他汀治疗。患者均予静脉rt- PA溶栓治疗(剂量为0.6 mg/kg，最大剂量不超过90 mg)，溶栓后24 h如无出血等并发症发生，可予阿司匹林100 mg/d，同时予控制血压和血糖、对症治疗等药物治疗。各组除使用的阿托伐他汀的剂量不同外，其他联合用药的种类和剂量无明显差别。患者在溶栓过程中及溶栓后至少24 h内进入脑卒中单元监护病房持续监测。

1.3.1 观察指标 患者均于入院后即刻抽血检测血常规、凝血系列、肾功、血糖、电解质，第2天清晨空腹抽取肘静脉血16 ml，以3 000 r/min离心30 min，分离得到血清样本，空腹检测：TC、TG、LDL- C、HDL- C及肝功；入院后即刻行头颅CT扫描排除脑出血，溶栓后24～48 h行头颅CT扫描，确定有无脑出血等并发症发生，并于溶栓后24～48 h行颅脑磁共振弥散加权成像检查，由一位不参与临床试验的具有经验的神经放射专家明确梗死灶位置和大小。观察记录两组溶栓后24～48 h后NIHSS评分及梗死灶体积，3个月后mRS评分情况。同时随访观察两组药物的不良反应发生情况，包括：症状性脑出血，消化道反应(腹痛、腹胀、恶心、纳差)、谷丙转氨酶升高、过敏反应、肌酸激酶升高、肌肉疼痛、肌肉溶解。

1.3.2 临床结局评定 溶栓后24～48 h神经功能缺损症状采用NIHSS评分来评价，溶栓后3个月的预后则采用mRS评价。溶栓后48 h梗死体积通过磁共振弥散加数成像评价。溶栓后NIHSS评分减少≥4分或完全改善的视为治疗有效；mRS≤2分认为临床结局良好；溶栓后NIHSS评分增加≥4分视为早期神经功能恶化。

1.3.3 安全性方面 症状性脑出血(溶栓后24～48 h头颅CT提示脑出血且NIHSS评分增加≥4分)、死亡率及具临床意义的颅外出血发生率。患者在试验期间如出现由服用阿托伐他汀引起的肌痛、乏力，肌酸激酶升至正常值的10倍以上，或肝酶升高至正常值3倍以上，或出现由药物引起的严重胃肠道反应立即停药并进行临床观察处理。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件进行t检验、Fisher精确检验及Mann- Whitney检验。

2 结 果

2.1 临床疗效 出院后随访90 d，观察记录mRS评分，试验组治疗有效，结局良好者(mRS≤2分)61.3%(19例)；对照组治疗有效，结局良好者(mRS≤2分) 48.4%(15例)，二者差异显著(P=0.021)。溶栓后短期预后改善(溶栓后24 h NIHSS减少≥4分)在试验组为48.4%(15例)，对照组为38.7%(12例)，有好转趋势，但差异无统计学意义(P=0.112)。对照组溶栓后48 h发生临床恶化6例(19.4%)，试验组溶栓后发生临床恶化3例(9.7%)，差异有统计学意义(P=0.048)，随访观察常规治疗组溶栓后48 h梗死体积49.2(13～119.5)ml，试验组溶栓后24～48 h梗死体积37.4(12～98.8)ml，差异无统计学意义(P=0.059)。

2.2 安全性与不良反应 症状性脑出血3例，试验组2例，对照组1例，二者无明显差异(P=0.25)。随访期间试验组有2例出现轻度消化道反应，对照组有3例出现轻度现消化道反应二者无明显差异(P=0.40)，继续服药后症状消失；两组各有2例出轻度谷丙转氨酶升高〔小于正常参考值上限3倍二者无明显差异(P=0.97)〕；两组均未出现过敏反应、肌酸激酶升高、肌肉疼痛和肌肉溶解。

3 讨 论

本研究提示强化阿托伐他汀治疗可能有减少溶栓后再梗死或再闭塞作用。越来越多地研究表明缺血性脑卒中急性期使用他汀具神经保护作用，改善患者预后。Blanco等〔14〕研究表明脑卒中后停止他汀治疗可增加死亡率，使预后恶化。几项观察性研究指出脑卒中前和脑卒中后早期使用他汀类药物可以减少死亡率和改善功能〔15〕。研究发现他汀可减少脑卒中后死亡率，并减少脑住院期间卒中恶化进展〔16〕；减少梗死大小及改善预后〔17〕。

目前认为他汀在缺血性脑卒中急性期获益的机制，与其降脂作用无关，其获益的主要原因是具有快速、不依赖于降低LDL- C的神经保护作用，并且存在时间、剂量效应关系，治疗越早，剂量大，预后改善愈佳〔15〕。他汀在脑卒中急性期神经保护作用相关的多效性作用主要与内皮一氧化氮合酶表达上调相关，该酶上调可以改善内皮功能、减少血栓形成和增加组织纤溶酶原激活物的表达〔11〕。他汀通过增加内皮性一氧化氮合酶表达导致血管内一氧化氮含量增加，从而促进血管平滑肌松弛，诱导血管扩张和增加脑血流〔18，19〕。他汀可促进新生血管生成，改善侧支循环及脑灌注〔20～22〕，可促进神经再生，减少自由基生成，保护神经元免受细胞毒性损害〔23〕，同时他汀还可增强tPA活性，减少tPA抑制剂活性〔19〕。Zhang等〔24〕研究表明，卒中后阿托伐他汀可通过增加微血管开放性和完整性，减少血栓形成，减少梗死体积而延长rt- PA 治疗的时间窗；还可减轻rt- PA 诱导的微血栓形成、炎症反应和纤维蛋白沉积；减轻rt- PA诱导的基质金属蛋白酶9、细胞间黏附分子- 1，蛋白酶激活受体- 1表达上调，促使血管完整性、减轻血脑屏障被破坏而导致的颅内出血。另外，他汀还可降低促炎症细胞因子的表达和降低黏附分子的表达。因此强化他汀联合tPA改善脑梗死预后机制可能与他汀的上述作用有关，但这需要进一步证实。

本文结果说明强化他汀联合rt- PA溶栓治疗是安全的。但确切的临床疗效和安全性有待大规模、多中心的临床实验来证实。本研究的不足之处或局限性在于：样本量较小，可能带来一定的实验误差；没有对急性脑梗死患者进行亚组分类，从而对各亚组的变化进行比较和分析。

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〔2015- 12- 23修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

彭国光(1945- )，男，教授，博士生导师，主要从事帕金森病及脑血管病研究。

王少君(1974- )，男，副主任医师，硕士,主要从事帕金森病及脑血管病研究。

R541.4

A

1005- 9202(2017)15- 3741- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.043

1 重庆医科大学附属第一医院神经内科