孟 锐 李新建 何水波 穆 兰

(航天中心医院老年医学一科，北京 100049)

强化他汀治疗对急性冠脉综合征患者外周血淋巴细胞亚群的影响

孟 锐 李新建1何水波 穆 兰

(航天中心医院老年医学一科，北京 100049)

目的 临床观察急性冠脉综合征患者不同剂量普伐他汀治疗前后外周血淋巴细胞亚群的变化。方法 选择冠心病患者76例，按病情分为稳定型心绞痛组35例、ACS组41例，招募健康对照组38例，ACS组随机分为普伐他汀20 mg组22例和普伐他汀40 mg组19例治疗，其他治疗按指南无差异，在入选后即刻、治疗14 d后抽外周静脉血，检测淋巴细胞亚群等实验室化验指标。结果 ACS组与健康对照组相比淋巴细胞亚群各项有统计学差异(P<0.05)，ACS患者不同剂量普伐他汀治疗后外周血淋巴细胞亚群水平有统计学差异(P<0.05)。结论 他汀类药物除降脂作用外，还有调节ACS患者免疫功能的作用，强化他汀治疗效果更佳。

强化他汀治疗；急性冠脉综合征；淋巴细胞亚群；免疫失衡

急性冠脉综合征(ACS)患者冠状动脉内常常存在不同程度性质的易损斑块(纤维帽较薄、脂核大、富含炎性细胞和组织因子)，斑块破裂的主要发生机制包括单核巨噬细胞或肥大细胞分泌的蛋白酶(例如胶原酶、基质溶解酶、凝胶酶)等，消化纤维帽。粥样硬化斑块内T淋巴细胞能够合成γ- 干扰素从而抑制平滑肌细胞分泌间质胶原破坏斑块纤维帽导致其易破裂〔1〕。研究显示，ACS患者外周血辅助T细胞分化失衡，分泌炎性细胞因子的1型辅助T细胞增多，而分泌抗炎细胞因子的2型辅助T细胞降低〔2〕。他汀类药物除调脂作用外，还具有抑制炎症反应、调节淋巴细胞免疫功能的作用。本研究探讨强化他汀治疗对ACS患者细胞免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年10月至2015年3月在航天中心医院收治的冠心病患者76例，男42例，女34例，年龄52～86〔平均(69±17)〕岁。按病情诊断标准分为稳定型心绞痛(SAP)者35例，ACS者41例。常规给予ACS患者他汀类药物(普伐他汀)稳定斑块，选择随机表法随机分为20 mg组22例和40 mg组19例。招募体检的健康对照组38例。所有ACS患者按诊治指南中抗血小板、抗凝、扩血管、冠脉介入治疗等标准治疗一致，入组前患者均被告知实验相关内容并签订进入临床实验知情同意书。两组冠心病患者在年龄、性别、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FPG)、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、左室射血分数(LVEF)、超敏C反应蛋白(hs- CRP)、B型脑钠肽(BNP)等化验项目均无统计学差异，见表1。ACS患者包括不稳定型心绞痛和急型心肌梗死患者。所有ACS患者均接受冠状动脉造影，至少有一支血管狭窄>70%。排除标准：陈旧性心肌梗死、心源性休克、心房颤动或其他瓣膜病，近期各种感染及免疫性疾病，肝肾功能不全，恶性肿瘤患者，近期服用激素或免疫抑制剂或增强剂者，入院前4 w内接受过他汀类药物。

表1 各组一般资料比较

与健康对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01，表3同

1.2 方法 患者入选后即刻抽取静脉血，检测血脂、血糖、血常规、hs- CRP、心肌酶、BNP、淋巴细胞亚群等项目。ACS患者全体服用普伐他汀治疗，按随机表法随机分为20 mg/d组22例和40 mg/d组19例，普伐他汀(商品名：美百乐镇)40 mg/片，生产厂家：第一三共制药(上海)有限公司。开始治疗14 d后抽静脉血3 ml，流式细胞术测得患者淋巴细胞亚群绝对计数和相对计数，PAS流式细胞仪由德国PARTEC公司生产。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t、q及χ2检验。

2 结 果

2.1 服用20 mg/d和40 mg/d普伐他汀ACS患者使用其他药物情况比较 两组病人住院期间使用其他药物治疗的参数均衡性良好，分别比较无明显差异(P>0.05)。见表2。

2.2 各组淋巴细胞亚群各项比较 SAP组患者淋巴细胞亚群各项与健康对照组无统计学差异(P>0.05)，ACS组患者淋巴细胞亚群各项与健康对照组均有统计学差异(P<0.05,P<0.01)。见表3。

2.3 不同剂量普伐他汀治疗组ACS患者淋巴细胞亚群各项比较 普伐他汀20 mg/d治疗14 d前后淋巴细胞亚群中CD3+、CD8+、CD16+56-有统计学差异，普伐他汀40 mg/d治疗14 d前后淋巴细胞亚群各项CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16+56-均有统计学差异(P<0.05)。普伐他汀20 mg/d与普伐他汀40 mg/d治疗14 d后比较淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD8+三项有统计学差异，而CD19、CD16+56-无统计学差异。见表4。

表2 普伐他汀20 mg/d和40 mg/d两组ACS患者使用其他药物治疗情况比较〔n(%)〕

表3 入院时各组患者淋巴细胞亚群各项比较

表4 ACS患者服用普伐他汀20 mg/d和40 mg/d后淋巴细胞亚群各项比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与普伐他汀20 mg/d组比较：3)P<0.05

3 讨 论

冠心病的发病机制十分复杂，现研究已知道与高脂血症、高血压、糖尿病、血栓、吸烟、遗传等众多影响因素相关，免疫应答反应机制为近年临床研究的热点和焦点。一些学者认为：冠心病的产生机制中冠状动脉粥样硬化与免疫应答反应及炎症因子关系相当密切，CD4+T淋巴细胞介导的免疫应答反应机制在冠状动脉粥样硬化的各个发展阶段起到至关重要的作用〔3〕。显示ACS患者处于免疫功能反应亢进状态，而SAP患者免疫功能基本为相对正常状态，提示冠心病患者的病情缓急程度及预后与其免疫功能有十分紧密联系。ACS患者接受普伐他汀治疗一段时间后免疫功能亢进得到了一定程度纠正，普伐他汀40 mg/d治疗较20 mg/d组治疗免疫功能的恢复更快更接近正常。

目前大多数研究显示ACS的发生不仅与急性时相hs- CRP有关，而且还与患者机体的免疫应答反应有关。显微镜下在冠状动脉粥样硬化斑块组织中发现单核细胞、巨噬细胞的浸润和炎症反应性T淋巴细胞的大量聚集，在ACS患者的斑块中上述病变比SAP者更显著，在斑块破裂地带上述细胞分布更多〔4〕。免疫应答反应贯穿冠心病全程演变始终，与粥样硬化斑块的稳定性息息相关，冠心病患者由于病情差异发生不同程度的免疫功能失衡，一般为免疫功能亢进，急性者重于慢性者〔5〕。

CD3+、CD4+、CD8+Ts细胞绝对计数或者百分比来评价机体细胞免疫功能状态〔6〕。本试验提示ACS患者机体免疫功能情况异常，且存在高免疫反应应答。ACS患者CD3+、CD4+、CD19+、CD16+56-升高，CD8+降低，提示存在Th细胞/Ts细胞平衡失调，辅助性T淋巴细胞功能亢进，B淋巴细胞功能亢进，抑制性T淋巴细胞功能降低，将加速生成致病性免疫抗原抗体复合物，沉淀于冠状动脉血管壁，由此造成局部血管内皮细胞和平滑肌细胞的破坏和增殖，导致冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓栓塞等急性事件出现〔7〕。检测ACS患者淋巴细胞亚群情况有利于判断、监测病情发展和预测预后发展。

最近一项大型Meta分析显示，长期较大剂量他汀治疗并且取得LDL- C<100 mg/dl目标，冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块体积降低更为明显。他汀类药物除降脂作用外，还有逆转内皮功能异常、抗氧化、免疫调节、降低室性心律失常等多种作用。他汀类药物所表现出的免疫调节活性，还在某些自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)等治疗方面展现了很好的应用前景〔8〕。开发研制新药物，使用免疫手段治疗预防ACS。可是ACS的免疫机制十分复杂，尽管有关于冠心病患者淋巴细胞变化的研究，但仍无确切结论，可能与检测方法不同、研究例数不足、检测影响因素较多有关。ACS的免疫调节机制在其发生发展和防治中起到至关重要作用。

1 聂大奥，赵一俏，靳 文，等.外周血T细胞亚群构成比例与冠状动脉粥样硬化的关系〔J〕.中国动脉硬化杂志，2013；21(6)：223.

2 刘科卫，李晓燕，韩淑芳.阿托伐他汀调节急性冠状动脉综合征患者外周血辅助性T细胞亚群失衡的研究〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2010；12(2)：120- 2.

3 Zöller B，Li X，Sundquist J，etal.Risk of subsequent coronary heart diseases in patients hospitalized for immune- mediated diseases：a nationwide follow- up study from Sweden〔J〕.PLoS One,2012;7(3):e33442.

4 Lópezpedrera C,Pérezsánchez C,Ramous Casals C,etal.Cardiovascular risk in systemic autoimmune diseases:epigenetic mechanisms of immune regulatory functions〔J〕.Clin Dev Immunol,2012;2012(1):97468.

5 Scharin- Täng M,Redfors B,Lindbom M,etal.Importance of circulating IGF- 1 for normal cardiac morphology,function and post infarction remodeling〔J〕.Growth Horm IGF Res,2012;22(6):206- 11.

6 Kim HS，Cho KI.Association of carotid artery parameters of atherosclerosis in coronary artery disease〔J〕.J Cardiovasc Ultrasound，2013;21(2)：72- 80.

7 王 芊.动脉粥样硬化疾病中相关危险因子表达差异分析〔J〕.国际检验医学杂志，2012;3(1)：40.

8 原永明，严 健，曹 波,等.老年人冠心病患者免疫反应的研究〔J〕.检验医学，2011;26(12)：874.

〔2016- 04- 24修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

孟 锐(1980- )，女，主治医师，硕士，主要从事心血管疾病研究。

R541.4

A

1005- 9202(2017)15- 3732- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.039

1 山东省曹县人民医院心内三科(心内科介入病区)