张建民，雷招宝

（丰城市人民医院内分泌科，江西 宜春 331100）

瑞格列奈致不良反应53例报告分析

张建民，雷招宝

（丰城市人民医院内分泌科，江西 宜春 331100）

目的：探讨瑞格列奈致不良反应的特点与规律，为临床安全用药提供参考。方法：检索国内有关医药数据库，下载瑞格列奈致不良反应的病例报告，分析其致不良反应的相关因素。结果：共检索到瑞格列奈致不良反应病例53例。分析发现低血糖和肝损害是瑞格列奈的两种主要不良反应，而过敏反应、视觉异常和胃肠道反应占比较低。高龄患者及剂量过大是致低血糖的主要原因，肝功能不良以及与细胞色素P450（2C8）抑制剂（如吉非罗齐、克拉霉素等）合药导致的低血糖也不容忽视。肝损害也主要与用药剂量过大有关。结论：临床医生应特别关注瑞格列奈的低血糖和肝损害不良反应。

瑞格列奈；降血糖药；不良反应；病例报告；分析

瑞格列奈（repaglinide）为新型非磺酰脲类短效口服促胰岛素分泌降血糖药物，通过刺激胰岛素的释放而快速降低血糖，主要用于饮食、降低体质量与运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病[1]，与二甲双胍合用有协同的降血糖作用。瑞格列奈临床使用中常见的不良反应（adverse drug reactions，ADRs）为低血糖（16%）、呼吸道感染（＞5%）、头痛（＞5%）等，腹痛、恶心等罕见，腹泻、呕吐、便秘、视觉异常、肝功能异常非常罕见[1-2]。本文对瑞格列奈引起的ADRs病例报告进行分析，供临床安全用药参考。

1 资料来源

检索《大医医学搜索》《中国知网》《万方医学网》和Pubmed等医药数据库，以“瑞格列奈（repaglinide）”和“诺和龙（NovoNorm）”分别搭配“不良反应（adverse drug reaction）”“致（Induced）”“肝毒性（hepatotoxicity）”“低血糖（hypoglycemia）”“过敏反应（hypersensitivity）”等进行检索，下载病例报告原文。

2 分析方法

统计患者的性别与年龄，原患疾病与过敏史，用药剂量、联合用药，发生ADRs的时间与分类、处理与转归等，结合文献对瑞格列奈所致ADRs的相关因素进行讨论。

3 结果

3.1 性别与年龄分布

共检索到瑞格列奈致ADRs文献30篇53例[3-36]，具体年龄与性别分布见表1。

表1 53例ADRs患者年龄与性别分布

3.2 原患疾病与过敏史

53例均为糖尿病患者，其中4例明确无过敏史，其余病例过敏史不明。值得注意的是，发生低血糖者中4例有肝病病史[10]。

3.3 瑞格列奈用药剂量

0.5 mg：1次/d 5例，2次/d 3例，3次/d 13例；1 mg：1次/d 3例，2次/d 1例，3次/d 17例；1.5 mg：1次/d 1例；2 mg：3次/d 3例；4 mg：1次/d 1例；10 mg:1例（早晚各4 mg，中餐2 mg）；剂量不明：5例。

3.3 联合用药情况

32例发生低血糖的患者中，因联合用药发生者9例。其中，联合克拉霉素2例（1例接受瑞格列奈降糖治疗1年余，在服用含克拉霉素的四联抗幽门螺杆菌（Hp）治疗2天后即出现严重低血糖反应[11]；1例使用瑞格列奈治疗糖尿病2年余，在使用含克拉霉素、阿莫西林和奥美拉唑的根除Hp方案后42 h发生严重的低血糖[15]），联合吉非罗齐治疗发生低血糖5例[16]，联合甲氧苄啶/磺胺甲唑发生低血糖1例（停用甲氧苄啶/磺胺甲唑，再次使用瑞格列奈则无低血糖发生）[18]，联合溴替唑仑治疗发生低血糖1例（1例72岁糖尿病患者使用瑞格列奈2 mg、3次/d治疗5年余，因睡眠障碍使用0.25 mg/d溴替唑仑治疗后发生低血糖）[21]。

3.4 ADRs分类、发生时间与主要临床表现

瑞格列奈所致ADRs主要是低血糖和肝损害，而过敏反应、胃肠道反应和视觉异常少见，具体的ADRs分类及发生时间见表2。

表2 53例ADRs分类、发生时间与主要临床表现分布

3.5 ADRs处理与转归

低血糖通过停用瑞格列奈或减少瑞格列奈的剂量，32例患者中31例恢复正常，1例因大脑发生不可逆损伤，最终成植物人[9]。9例肝损害患者经停药，并积极地保肝治疗，有1例因急性重症肝炎放弃治疗，在家中死亡[23]，其余8例在停药后1周～3月内恢复正常。其他ADRs经停药并对症治疗后恢复正常。

4 讨论

4.1 瑞格列奈的主要ADRs为低血糖和肝损害

由表2可见，低血糖和肝损害是瑞格列奈的两种主要ADRs，占53例中的77.36%，瑞格列奈致ADRs的这一特点应引起临床医生的高度注意。

4.2 瑞格列奈引起的低血糖主要与高龄和剂量过大有关

在已知年龄的26例低血糖患者中，60岁以上的老年人21例（80.77%），可见低血糖与高龄有关。究其原因可能与老年人肝肾功能减退导致瑞格列奈体内积蓄，从而增强瑞格列奈的降血糖作用[15]。还有一个不容忽视的原因就是老年患者记性较差，容易发生重复用药现象，也可能发生服药后忘记进食而导致低血糖[10]。

另一个引起低血糖的原因与瑞格列奈的剂量过大有关。本文统计发现首服剂量1.5 mg以上患者6例。一般来讲，高龄患者首服剂量2 mg、3次/d剂量偏大，应以0.5 mg、3次/d开始，然后根据血糖水平和患者耐受性等情况逐渐调整剂量[12]。

4.3 联合用药和疾病状态也是致低血糖的重要因素

本文32例低血糖患者中由于瑞格列奈与其他药物联合使用导致者9例，占28.13%。由于瑞格列奈主要通过细胞色素P450酶系中的3A4和2C8代谢。理论上讲，凡是主要通过3A4和2C8代谢的其他药物都可与瑞格列奈发生相互作用。本文发现克拉霉素（主要通过3A4代谢）[11,15,21]、吉非罗齐（主要2C8代谢）[16,21]、甲氧苄啶/磺胺甲唑（主要通过2C8代谢）[18]、溴替唑仑（主要通过3A4代谢）[21]与瑞格列奈合用致低血糖9例，临床医生应关注类似的药物相互作用情况（比如环孢素A、伊曲康唑、泰利霉素等主要通过3A4代谢，可能与瑞格列奈存在潜在的药物相互作用）[21]，以防止发生严重的临床后果。另外，还应特别关注吉非罗齐呈剂量依赖性的抑制2C8活性，因为900 mg吉非罗齐几乎可使2C8完全失活，联合应用时应注意减少瑞格列奈的剂量[37]。

有的患者在发生低血糖的同时也伴随发生肝功能异常现象[5]，然而肝功能异常的患者更容易发生低血糖[10]，因此肝功能异常患者应注意减少瑞格列奈的剂量。

4.4 肝损害主要与剂量过大有关

本文9例肝损害患者均在剂量从0.5～1.0 mg，3次/d增加至1.5～2.0 mg，3次/d以后发生的，因此在肝病患者瑞格列奈的起始剂量应从0.5 mg，3次/d开始，然后根据血糖水平和患者耐受性等情况调整剂量[12]。

5 结论

从53例瑞格列奈所致的ADRs病例报告来看，瑞格列奈主要的ADRs为低血糖和肝损害（占80.77%）。导致这两种ADRs主要与高龄和剂量过大有关，因此临床医生在老年患者中使用瑞格列奈应特别谨慎，应从小剂量开始，缓慢增加剂量以使患者既能耐受且又能控制血糖的水平。肝病患者也应减少瑞格列奈治疗剂量；同时注意瑞格列奈与其他药物的相互作用问题，保证患者用药安全。

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本文编辑：鲁守琴

Analysis of 53 Cases of Adverse Reactions Caused by Repaglinide

Zhang Jian-min, Lei Zhao-bao
(Department of Endocrinology, People’s Hospital of Fengcheng City, Xiangxi Yichun 331100, China)

Objective：To investigate the characters and regularity of adverse reactions caused by repaglinide and provide a reference for safe drug use in clinic.Methods：The case reports of adverse reactions caused by repaglinide were collected from the relevant medical data library in China, in which the relevant factors causing adverse reactions were analyzed.Results：A total of 53 cases of adverse reactions caused by repaglinide were collected, most of which were hypoglycemia and liver lesion, while anaphylactic reactions, visual abnormality and gastrointestinal reactions accounted for low proportions. Advanced age of patients and large dosage of repaglinide were the main cause of hypoglycemia. However, hepatic dysfunction and combined application of repaglinide with cytochrome P450 (2C8) inhibitors such as gemifibrozil and clarithromycin should not be ignored. Liver lesion was also associated with the excessive dose.Conclusion：Clinicians should pay more attention to the hypoglycemia and liver lesion caused by repaglinide.

Repaglinide; Hypoglycemic Agents; Adverse Reaction; Case Report; Analysis

R969.3

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.05.021

2017 - 04 - 04

张建民，男，副主任医师。研究方向：内分泌临床及药事管理工作。

雷招宝,男，主任药师。研究方向：药物不良反应监测。E-mail:fcslzb@163.com.