于宝东

夫西地酸对新生儿和小婴儿血清胆红素水平的影响

于宝东

目的 探讨新生儿和小婴儿应用夫西地酸后血清胆红素的变化。方法 对 2012－2014 年青岛市妇女儿童医院应用夫西地酸的半岁以下患儿用药前后的血清胆红素等指标进行回顾性分析，比较用药前后的血清胆红素变化情况。结果 所有138例应用夫西地酸治疗的患儿，治疗后均未出现新发黄疸或原有黄疸加重的情况；其中64例用药前后检测了血生化指标，治疗前后白蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶等均无显著差异，治疗后的间接胆红素与总胆红素比值（Ibil/Tbil）比用药前下降了约8%。结论 该系列应用夫西地酸的患儿中未见该药对血清胆红素水平的明显影响。

夫西地酸 ； 胆红素 ； 不良反应 ； 黄疸

夫西地酸（fusidic acid）属梭链孢酸类抗生素，1962 年首次在梭链孢酸脂球菌发酵液中发现并提取获得[1]。在结构上与头孢菌素 P1 相似，临床上主要用于治疗革兰阳性菌感染，尤其是耐药金黄色葡萄球菌感染，凝固酶阴性葡萄球菌对该药的敏感率在 70%～85%[2-3]。其疗效可靠、不良反应相对较少[4]、价格比万古霉素和利奈唑胺便宜等优点，在儿科临床中也有一定应用。

体外研究表明，夫西地酸与血清白蛋白具有高度亲和力，可以竞争性替换出血清中与蛋白结合的胆红素，使血液中的游离间接胆红素水平升高[5]。临床治疗剂量的夫西地酸分子数量足以替换出大部分的结合型胆红素，因此说明书中将早产儿、黄疸、严重病体弱等新生儿的使用列入注意事项。本文回顾分析了我院 2012－2014 年应用夫西地酸治疗的新生儿和小婴儿血清胆红素测定结果及临床症状，探讨夫西地酸对新生儿和小婴儿肝功能的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

共纳入半岁以下患儿 138 例，日龄 1～156 d，平均 67.24 d，均为新生儿肺炎、支气管肺炎和肺炎病例，抗感染治疗均仅使用夫西地酸，全部患儿均获得临床治愈。其中 64例患儿治疗前后测定了总胆红素（Tbil）、直接胆红素（Dbil）、间接胆红素（Ibil）、白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）等指标，这些患儿按治疗前的总胆红素水平 35 μmol/L 为界分为高、低两组[6]，比 较其 间接 胆 红 素 比 值 变 化 的 差 异 ；其 余74例患儿仅治疗前测定了这些指标，治疗后对黄疸的临床表现进行了观察。

1.2 安全性评价标准

安全性评价项目包括心电图、血常规、尿常规、肝肾功能等指标，以及生命体征检测与体格检查等。不良事件与药品的关联性采用我国通用的6级评价标准，即：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价。评价为肯定、很可能、可能的不良事件判定为药物不良反应。

1.3 治疗用药

注射用夫西地酸钠粉针，0.125 g/支，成都天台山制药有限公司。患儿夫西地酸实际用药量平均 为（18.95±1.05）mg ·kg-1·d-1， 平 均 用 药 天 数为（8.92±3.18）d。

1.4 统计学方法

使用 SPSS19.0 版统计软件分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用 t检验；计数资料采用卡方检验。

2 结果

2.1 用药前后生化指标

应用夫西地酸治疗后，Tbil值、Ibil值及Ibil/ Tbil比值均显著下降（P＜0.01）。64例患儿中，1例用药前ALT、AST分别为75和196 U/L，用药后下降为18和24 U/L；1例用药前ALT、AST分别为73和38 U/L，用药后升高至100和168 U/L，尚不确定与药物或病毒感染有关；其他62例用药前后的ALB、ALT、AST等指标均在正常范围内。用药前后的血液指标比较见表1。

表1 64 例患儿用药前后的血液指标比较Table 1 Change of serum biochemical markers after fusidic acid treatment （n=64）

2.2 不同水平胆红素治疗前后的下降情况

所有患儿感染性疾病治愈，可排除感染性疾病导致的病理性黄疸的影响。所有患儿在治疗中均未应用白蛋白、血浆，3例治疗前胆红素水平较高的患儿应用了蓝光照射治疗。64 例患儿中有 16例治疗前 Tbil在正常范围内，治疗后 9 例略有升高但仍在正常范围内 ；48 例治疗前 Tbil高于正常范围上限的患儿，治疗后9例略有升高，但升高幅度小于5%。

治疗后有60.9%（39/64）的患者出现间接胆红素比值（Ibil/Tbil）下降。其中，高胆红素组的间接胆红素比值（Ibil/Tbil）治疗后下降了约13%，低胆红素组下降了约7%，但两组的变化值差异无统计学意义。两组Tbil和Ibil的下降例数和下降值比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 不同年龄组治疗前后的胆红素变化情况

将 64 例患儿分为新生儿组（≤28 d）和小婴儿 组（＞28 d） 各 32 例， 治 疗 后 两 组 的 Tbil值和 Ibil值均有降低，但新生儿组下降的更多 ；两组 Dbil值 的 下 降 幅 度 差 距 较 小。 两 组 Ibil/Tbil比值下降人数和变化值差异有显著统计学意义（P ＜0.01）。见表3。

2.4 用药前后的黄疸情况

用 药 前 Tbil 高 于 35 μmol/L 的 32 例 患 儿 中，17例应用夫西地酸前后皮肤、巩膜均无黄疸表现；其他 15 例治疗前有黄疸表现的患儿，用药后 12例黄疸消失，3例还有轻度黄疸。

用 药 前 Tbil 低 于 35 μmol/L 的 106 例 患 儿，103 例用药前后均未观察到黄疸表现 ；余 3 例用药前有轻度黄疸，用药后1例减轻、2例消失。

3 讨论

儿童使用夫西地酸的安全性临床资料鲜有报道，新生儿使用更不多见。本研究主要针对新生儿用药后的胆红素指标进行分析。

表2 64 例患儿按总胆红素值分组用药前后的胆红素比较Table 2 Change of serum bilirubin levels after fusidic acid treatment in terms of total bilirubin value in 64 patients

表3 64 例患儿按日龄分组用药前后的胆红素比较Table 3 Change of serum bilirubin levels after fusidic acid treatment in terms of patient age in 64 patients

3.1 夫西地酸对肝功能的影响

新生儿组 1 例用药前 ALT、AST 分别为 73 U/ L、38 U/L，用药后升高至 100 U/L、168 U/ L，达到轻度肝损伤标准，尚不确定是与药物或病毒感染有关；1例用药前 ALT、AST 均升高的患儿用药后降到正常 ；其余 30例患儿用药前后肝功能均在正常范围。可见夫西地酸对新生儿肝脏功能无严重影响。

3.2 夫西地酸对血清游离胆红素的影响

“血清游离胆红素”并非指“未结合胆红素（Ibil）”，而是指血清 Ibil中少量未与白蛋白结合的Ibil。实验室血生化检验无法直接测定出游离 Ibil值，化验单中的 Ibil值实际包括了“蛋白结合型Ibil”及未与白蛋白结合的“游离型 Ibil”[7]。夫西地酸在体外可竞争胆红素与血清白蛋白结合，使血中未与白蛋白结合的 Ibil增加、与白蛋白结合的Ibil减少，最终使经肝细胞葡萄糖醛化的 Dbil减少。因此，假设夫西地酸显著地竞争置换出胆红素，血清中 Ibil/Tbil的比值就会明显上升。而表1 的数据显示，应用夫西地酸治疗后的 Dbil数值并没有显著改变，Ibil/Tbil比值不但没有上升、反而下降了约8%，表明“夫西地酸竞争置换出胆红素”的情况并不明显。

表2 和表3 的数据表明，Ibil/Tbil比值在高胆红素组和新生儿组的下降幅度更大。这可能是因为部分新生儿组患儿治疗前处于生理黄疸期，胆红素超过了白蛋白的结合能力，从而导致治疗前的 Ibil/Tbil比值偏高所致。

64 例患儿中，48 例治疗前 Tbil高于正常范围上限的患儿，治疗后9例略有升高，但升高幅度小于5%。说明夫西地酸并不会显著影响新生儿的血清游离胆红素水平，这与体外实验的结果并不相符，可能治疗剂量的夫西地酸血药浓度尚不足以影响血清胆红素与白蛋白的结合。

3.3 夫西地酸导致黄疸的风险。

当血清胆红素含量高于 34.2 μmol/L 时，肉眼可见巩膜、黏膜、皮肤、体液等因胆红素沉着而呈现的黄染[6]。而导致黄染的主要是游离型 Ibil。用药的 138 例患儿中，用药前有黄疸症状的 18 例患儿用药后 4 例减轻、14 例消失 ；120 例用药前没有黄疸症状的患儿用药后也未出现黄疸症状。即 使 是 用 药 前 血 清 Tbil 高 于 35 μmol/L 的 组， 治疗后也未出现皮肤黏膜黄染或黄染加重的情况，经皮测定的胆红素值呈逐渐下降趋势。

夫西地酸是一类抗革兰阳性菌尤其葡萄球菌的药物，儿童使用并不广泛，尤其在新生儿。也有经典书籍中列入“早产儿和新生儿不推荐使用，2岁以上儿童可应用本品。”但综合药理学和药物学书籍，新生儿并非使用禁忌证。本文对 64例患儿检测了应用夫西地酸前后的血清胆红素结果，同时对另外 74例患儿的用药后黄疸情况进行了观察，未发现黄疸加重或新发黄疸的情况。但由于新生儿和婴幼儿应用夫西地酸还存在静脉刺激和肝功能异常的报道[8-9]，并不是治疗感染的首选药物，使用时还需注意观察肝功能指标。

[1] GODTFREDSEN WO， JAHNSEN S， LORCK H， et al. Fuμsidic acid ： a new antibiotic[J]. Nature，1962，193 ：987-990.

[2] 陈卫东，刘雪芳 .夫西地酸钠的药理研究及临床应用进展 [J].中国当代医药，2012，19（34）：24-25.

[3] 李耘，薛峰，刘健 .夫西地酸体外抗菌活性研究 [J].中国临床药理学杂志，2013，29（1）：34-37.

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[5] BRODERSEN R. Fusidic acid binding to serum albumin and interaction with binding of bilirubin[J]. Acta Paediatr Scand，1985，74（6）：874-880

[6] 胡亚美，江载芳，主编 .诸福棠实用儿科学 [M]. 7 版 .北京 ：人民卫生出版社， 2002 ：1378.

[7] 刘丽娟，朴梅花，李松 .血清游离胆红素的相关因素的研究 [J].中国新生儿科杂志，2009，24（1）：11-14.

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Effect of fusidic acid on bilirubin level in neonates and infants

YU Baodong.
（Department of Pharmacy, Qingdao Women & Children's Hospital, Qingdao Shandong 266034, China）

Objective To examine the change of bilirubin level in neonates and infants after administration of fusidic acid. Methods The data of serum bilirubin, alanine aminotransferasese (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and adverse drug reaction were collected retrospectively in neonates and infants and compared statistically before and after administration of fusidic acid. Results Emerging jaundice or exacerbation of the existing jaundice was not found in all the 138 patients after administration of fusidic acid in this analysis. Biochemical markers were measured before and after use of fusidic acid in 64 of the patients. ALT, AST and albumin did not show significant difference before and after use of fusidic acid. However, the ratio between indirect bilirubin and total bilirubin decreased by about 8% after use of fusidic acid. Conclusions Fusidic acid did not show signif i cant effect on serum bilirubin level in the neonates and infants following fusidic acid treatment.

fusidic acid; bilirubin; adverse drug reaction; jaundice

R978.1

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0249-04

10.16718/j.1009-7708.2017.03.004

2016-03-17

2016-12-22

青岛市妇女儿童医院药剂科，山东青岛 266034。

于宝东（1972—），男，硕士，主管药师，主要从事临床药学工作。

于宝东，E-mail：yubaodong2003@126.com。