莫 凡， 龙 尧， 冯 冰

替比夫定治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎 104 周疗效分析

莫 凡， 龙 尧， 冯 冰

目的 观察替比夫定治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎（CHB）的疗效，比较初治与序贯阿德福韦酯的疗效差异。方法 将 HBeAg 阳性的 CHB 患者 90 例分 2 组，替比夫定初治组和替比夫定序贯阿德福韦酯初始疗效不佳的序贯组各 45例，疗程 104 周。观察治疗前后肝功能、乙型肝炎病毒（HBV）标志物、HBV DNA 及耐药变化。结果 替比夫定疗效好，肝功能复常率、HBV DNA 阴转率、HBeAg 阴转率和血清转换率分别为 91.1%、80.0%、57.8% 和 30.0%。初治组的 HBV DNA 转阴率高于序贯组（P＜0.05），但有早期应答的患者两组疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组有早期应答患者各项疗效指标均显著好于无早期应答患者，而且发生病毒学突破也明显减少，两者比较差异有非常显著的统计学意义（P ＜0.000 1 ～ 0.05）。结论 替比夫定治疗 CHB 疗效肯定，初治疗效好于序贯阿德福韦酯疗效不佳患者，但后者有早期应答反应时其治疗 104 周的各项疗效指标与初治组差异无统计学意义（P＞0.05），因此，替比夫定序贯治疗时应严密观察早期抗病毒应答反应，及时进行优化治疗。

慢性乙型肝炎 ； 替比夫定 ； 阿德福韦酯 ； 病毒学突破 ； 序贯治疗

替比夫定自 2007 年在国内上市以来，因其抗乙型肝炎病毒（HBV）作用强、起效快等优点在临床上得到了广泛应用。该药与阿德福韦酯无交叉耐药，当阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎（CHB）疗效不佳或耐药时，可转换或联合替比夫定治疗[1-2]。 本 文 通 过 替 比 夫 定 治 疗 90 例 CHB 患 者104 周，对替比夫定初治组和序贯阿德福韦酯治疗组效果不佳的患者进行对比，观察其长期疗效及两种治疗方法的疗效差异。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 病例选择

纳入标准：符合 2005 年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[3]：均为 HBeAg阳性，HBV DNA 阳性，丙氨酸转氨酶（ALT）持续或反复异常的 CHB患者。男女不限，根据治疗前有否用过阿德福韦酯，分替比夫定初治组和替比夫定替换阿德福韦酯疗效不佳的序贯组各45例。排除标准 ：合并 HIV 和 /或其他类型肝炎病毒感染者，其他原发或继发导致的肝脏疾病如脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病，妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法

所有患者给予替比夫定（素比伏，北京诺华制药有限公司）600 mg/d，口服。治疗疗程 ：全部患者治疗满 104 周以上。入组时的 CHB 有肝功能严重损害者给予甘草酸二铵等一般护肝支持治疗 12周，此后与其他患者一样均不加用任何药物，治疗期间不用免疫调节剂及其他抗病毒药物。

1.3 观察指标

治疗前和治疗后每 12周分别观察记录临床症状、ALT、HBV DNA、HBV 标志物及不良反应和肌酸激酶（CK）、肾功能等指标。ALT 用全自动生化分析仪进行检测，HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 用酶 联 免 疫 吸 附 试 验 法测 定，HBV DNA 用 PCR 定量检测，HBV DNA 最低检出限为＜5×102拷贝 /mL。

1.4 疗效评估

血清 HBV DNA 的下降情况、HBV DNA 转阴（＜5.0×102拷 贝 /mL）、HBeAg 阴 转 率 和 HBeAg/ HBeAb 转换率为主要指标，ALT 复常率为次要指标。安全性指标包括观察不良反应、CK检测结果。治疗 104 周后进行疗效统计分析。

1.5 疗效预测指标

患者在治疗 24 周内出现 HBV DNA 阴转者，为有早期应答反应。HBV DNA 阴转稳定半年以上后再现增高＞1×103拷贝 /mL 者，为病毒学突破。

1.6 统计学处理

采用 SPSS19.0 软件进行统计处理。计数资料比较采用 χ2检验或 χ2校正检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

1.7 安全性判断标准

治疗期间出现CK升高但无明显肌痛、肌无力等症状者，不需特殊处理，随着治疗的延续，CK自行恢复正常者则视为是替比夫定引起的一过性CK升高，不需停药；如果出现CK持续升高并伴明显的肌痛、肌无力等症状或出现肝肾功能衰竭者则为该药的严重不良事件，需停药。

2 结果

2.1 患者基线水平特征

从 2008 年 10 月至 2014 年 6 月，共治疗 HBeAg阳性 CHB 患者 90 例，其中男 76 例，女 14 例，年龄 18～50 岁，平均 34.5 岁。替比夫定初治组患者治疗前均有血清 ALT 水平升高（≥2 ULN），HBV DNA≥1×104拷贝 /mL，既往未用过任何抗病毒治疗；替比夫定序贯组的患者是前期用过阿德福韦酯治疗，其疗效不佳的判断标准为：①阿德福韦酯治疗 48 周，HBV DNA 定量下降＜1×102拷贝 /mL ；②阿德福韦酯治疗 48 周后，HBV DNA 转阴后又转为阳性，且定量＞1.0×104拷贝 /mL。两组患者的年龄、性别、治疗前 HBV DNA 载量比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

2.2 临床疗效分析

替比夫定治疗24周后，肝功能复常82/90例（91.1%），其中初治组42/45例复常（93.3%）；序贯组复常40/45例（88.9%）；有早期应答反应的患者59/90例（65.6%），其中初治组31/59例（52.5%），序贯组28/59例（47.4%），两组比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。治疗104周后HBV DNA阴转72/90例（阴转率80.0%）；其中初治组40/45例（88.9%），序贯组32/45例（71.1%），初治组优于序贯组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；但两组在出现早期应答反应、HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清转换率和发生病毒学突破等方面比较，差异无显著统计学意义 （P＞0.05 ）。见表1。

有早期应答的患者在治疗 104 周后的疗效应答关系显示，HBV DNA 阴转率、 HBeAg 阴转率、HBeAg/HBeAb 血清转换率和发生 HBV DNA 病毒学突破等疗效指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

替比夫定治疗有早期应答反应的 59例与无早期应答 31 例治疗 104 周后疗效比较，有早期 应 答 患 者 的 HBV DNA 阴 转 率、HBeAg 的 阴转率和血清转换率都非常显著高于无早期应答者，经统计学检验差异有非常显著的统计学意义（P ＜0.000 1 ～0.01）；有 早 期 应 答 的 患 者 在 治 疗104 周发生病毒学突破率也显著低于无早期应答的患者（P＜0.05）。见表3。

2.3 不良反应

治疗中两组均无明显不适反应。68例在治疗开始1年内进行CK检测，出现CK升高42例（61.8%），均为一过性，治疗初期升高，半年内恢复正常。其中初治组21例，序贯组21例；轻度升高（CK180～499U/L）32例（76.2%），其中初治组16例，序贯组16例，均无任何症状；CK500 ～ 1 000 U/L 7例，初治组3例，序贯组4例；CK＞1 000 U/L 3例，最高1 300 U/L，患者血检前均有游泳、长跑等剧烈运动史，无持续肌痛、肌无力等症状，经休息2周后复查CK均降至500 U/ L以下，随着治疗的延续全部复常，其中初治组2例，序贯组1例，两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。5例出现头痛、睡眠不佳等症，均无需特殊治疗自然缓解。未出现严重不良反应而停药患者。

表1 两组治疗 104 周疗效比较Table 1 Eff i cacy of telbivudine initial or sequential treatment for 104 weeks in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients [ n ( % ) ]

表2 有早期应答的初治组与序贯组治疗 104 周时的疗效比较Table 2 Eff i cacy of telbivudine initial or sequential treatment for 104 weeks in patients with early antivirus response [ n ( % ) ]

表3 有早期应答与无早期应答的患者在治疗 104 周时的疗效比较Table 3 Long-term （104 weeks） eff i cacy of telbivudine treatment in terms of early response to telbivudine [ n ( % ) ]

3 讨论

替比夫定是目前抗病毒疗效较强的核苷（酸）类抗 HBV 药物之一，具有良好的抗 HBV 作用，可使患者获得显著的病毒学、生化学改善，抗病毒疗效已得到大规模临床试验的证实[4]。本研究结果显示，替比夫定治疗 HBeAg 阳性 CHB104 周，无论初治还是序贯阿德福韦酯治疗，均有较好的疗效，全部患者肝功能复常率达 91.1%，HBV DNA 阴转率、HBeAg 阴转率和血清转换率分别为80.0%、57.8% 和 30.0%，与文献报道疗效相似[5]。

阿德福韦酯是目前临床广泛应用的核苷类抗HBV药物，其优点是与替比夫定、拉米夫定及恩替卡韦等核苷类无交叉耐药。当阿德福韦酯治疗CHB出现疗效不佳或者耐药时，可转换或联合其他核苷类抗病毒药等进行挽救治疗。我国慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识[2]指出，当阿德福韦酯出现耐药时，应加用与之无交叉耐药的其他核苷类抗HBV药物联合治疗。由于联合治疗明显增加患者经济负担，影响其长期治疗的依从性。针对这类患者本研究采用序贯替比夫定办法进行挽救性治疗，并通过与初治患者比较观察其疗效差异。结果显示，替比夫定序贯治疗阿德福韦酯疗效不佳 104 周时仅在 HBV DNA 阴转率方面不如初治组（P＜0.05）。但在早期应答、HBeAg 阴转和血清转换、病毒学突破等方面疗效与初治组差异均无统计学意义（P＞0.05），说明替比夫定序贯治疗阿德福韦酯疗效不佳的CHB是有效和可行的。

替比夫定虽为强效抗HBV药，但长期治疗出现的耐药问题不容忽视。本组 90例替比夫定治疗患者，在治疗 104 周后共有 11 例出现了病毒学突破（占 12.2%）。如何确保长期治疗安全有效，减少耐药性是近年来研究热点。Keeffe 等[6]提出替比夫定优化治疗路线图，指出治疗 24周有早期病毒学应答者是减少病毒耐药率关键。我国替比夫定中国路线图专家共识也明确指出[7]：早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。本研究中替比夫定治疗的病例中有早期应答反应的患者无论是初治组或序贯组，在治疗 104 周后的HBV DNA 阴转率、 HBeAg 阴转率和转换率都显著高于无早期应答者（P＜0.0001～0.01），发生病毒学突破率也低于无早期应答者（P＜0.05），有早期应答的病例中替比夫定初治组与序贯组的疗效比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示无论是替比夫定初治还是序贯治疗，根据早期应答反应尽早进行优化治疗非常重要，治疗 24周后如果无早期应答反应，应及时采取联合治疗，避免耐药的发生。

对于替比夫定治疗 CHB 的安全性，本组 90例患者在治疗 104 周，无论初治组或序贯组，均未见明显不良事件的发生。尽管在治疗期间有高达 61.8% 的患者出现 CK 升高，但其中 76.2% 为一过性轻度升高，CK明显升高者均与服药时剧烈运动有关，休息后均能恢复，没有出现肌痛、肌无力及肾衰竭等临床表现，提示其安全性良好，但服药期间应避免剧烈运动。阿德福韦酯治疗效果不佳时转换替比夫定治疗是安全的。

综上所述，替比夫定序贯治疗阿德福韦酯疗效不佳的 HBeAg 阳性的 CHB 安全、有效，早期病毒学应答是影响替比夫定治疗 CHB疗效的重要因素。特别是替比夫定序贯治疗阿德福韦酯疗效不佳患者时，因无早期应答者出现耐药率较高，更应注意在治疗过程中动态监测和评价治疗的应答情况，以提高长期疗效，减少耐药发生率。

[1] 柳家红 .替比夫定治疗阿德福韦酯酯疗效不佳的慢性乙型肝炎的疗效 [J] .药物与临床， 2011，49（10）：44-45.

[2] 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会 .慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识 [J] .中华实验和临床感染病杂志（电子版），2011，5（2）：64-69.

[3] 中华医学会 .慢性乙型肝炎防治指南 [J].中华肝脏病志，2005，13（12）：881-891.

[4] 韩蓓，汪荣生，张军 .替比夫定可作为慢性乙型肝炎患者一线治疗 [J].哈尔滨医药，2008，28（2）：18-19.

[5] LIAW YF， GANE E， LEUNG N， et al. 2-Year GLOBE trial results ： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology ，2009， 136（2）：486-495.

[6] KEEFFE EB， ZEUZEM S， KEFF RS，et al. RePort of international workshop ： Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B[J]. Clin Gastroenteral Hepatol， 2007，5（8）：890-897.

[7] 替比夫定中国路线图专家讨论组 .替比夫定治疗慢性乙型肝炎中国路线图[J].中华肝脏病杂志，2008，16（3）：323-325.

Eff i cacy evaluation of 104-week telbivudine therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B

MO Fan, LONG Yao, FENG Bing.
（Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang Guangdong 524001, China）

Objective To evaluate the eff i cacy of telbivudine in HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients by comparing the eff i cacy of initial telbivudine therapy in treatment-naïve patients with sequential telbivudine therapy in patients with poor response to adefovir. Methods A total of 90 HBeAg-positive CHB patients were assigned to receive sequential telbivudine therapy following poor response to adefovir dipivoxil (n=45), or initial telbivudine therapy in antiviral treatment-naïve patients (n=45). All patients were treated with telbivudine 600 mg daily for 104 weeks. The eff i cacy was evaluated in terms of liver function tests, serum HBV markers, HBV DNA and antiviral drug resistance. Results Telbivudine showed good overall eff i cacy after treatment for 104 weeks in terms of alanine aminotransferase normalization rate (91.1%), HBV DNA negative conversion rate (80.0%), HBeAg loss rate (57.8%), and HBeAg/HBeAb seroconversion rate (30.0%). The HBV DNA negative conversion rate in initial treatment group was signif i cantly higher than that in sequential treatment group (P＜0.05). However, among the patients with early response, the eff i cacy did not show signif i cant difference between groups (P＞0.05). The patients with early response showed signif i cantly better eff i cacy than those without early response, in terms of higher HBV DNA negative conversion rate, higher HBeAg loss rate and HBeAg/ HBeAb seroconversion rate (P＜0.000 1 or P＜0.05), but lower virological breakthrough rate (P＜0.05). Conclusions Telbivudine has shown reliable eff i cacy in CHB patients. Initial telbivudine therapy is better than sequential therapy in CHB patients with poor response to adefovir. However, for patients with early response to telbivudine, no statistical difference is found between initial and sequential therapy in long-term treatment efficacy (104 weeks). The patients receiving sequential telbivudine therapy should be monitored closely for early antiviral response tooptimize treatment.

chronic hepatitis B; telbivudine; adefovir dipivoxil; virological breakthrough; sequential treatment

R373.21

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0245-04

10.16718/j.1009-7708.2017.03.003

2015-09-01

2016-11-30

广东医学院附属医院感染内科，广东湛江 524001。

莫凡（1962—），男，学士，主任医师，主要从事传染性疾病特别是病毒性肝炎临床诊治工作。

莫凡，E-mail：18922066066@189.cn。