周 晶，张海杰

（河南省人民医院药学部,河南 郑州 450000）

浅论抗血小板药替格瑞洛遗传药理学和药效学特征的研究进展

周 晶，张海杰

（河南省人民医院药学部,河南 郑州 450000）

替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体拮抗剂，是一种临床应用前景广阔的抗血小板药。临床研究发现，与氯吡格雷等P2Y12受体拮抗剂相比，替格瑞洛经口服后在人体内吸收的速度更快，抗血小板的作用更强，而且无需代谢激活便可起效。此外，替格瑞洛主要由人体的XYP3A4进行分解吸收，因此患者即便使用氯吡格雷等其他P2Y12受体拮抗剂治疗无效，仍可使用替格瑞洛进行治疗。本文论述了临床上对替格瑞洛遗传药理学和药效学特征的研究进展，以便为安全使用替格瑞洛提供参考。

抗血小板；替格瑞洛；氯吡格雷；遗传药理学；研究进展

急性冠状动脉综合征是临床上常见的心血管疾病。此类疾病主要包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。此类疾病的发病机制为：患者的动脉粥样硬化斑块发生破裂，暴露了其中的胶原蛋白和组织因子。这些胶原蛋白和组织因子可使血小板发生活化、聚集，从而导致血栓的形成，进而引起急性冠状动脉综合征[1]。因此，治疗急性冠状动脉综合征的关键是进行抗血小板治疗。P2Y12受体拮抗剂是临床上常用的抗血小板药。此类药物主要包括氯吡格雷和阿司匹林等。不过，近年来的临床研究发现，用氯吡格雷和阿司匹林进行抗血小板治疗的效果虽然尚可，但也存在一定的局限性。例如，氯吡格雷是一种前体类抗血小板制剂，因此其在被人体吸收后，必须经过肝药酶的代谢方能发挥作用，这就大大延缓了氯吡格雷的起效速度。此外，氯吡格雷与人体内P2Y12受体的结合是一个不可逆的过程。因此患者在停用氯吡格雷后的很长一段时间内，其血小板的功能都会受到一定的影响，这就会增加患者发生出血性疾病的几率。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体拮抗剂。近年来的药理学研究发现，用替格瑞洛进行抗血小板治疗具有以下优点：1）替格瑞洛在进入人体后，不需要经过肝药酶的代谢便能起效，因此起效迅速。2）替格瑞洛与人体内P2Y12受体的结合过程是可逆的，因此患者在停药后其血小板的功能可快速恢复正常。3）替格瑞洛具有抑制非血小板细胞表面P2Y12受体的作用，因此抗血小板的作用较强。4）替格瑞洛的药物动学特征不会受到患者性别、年龄及身体代谢情况等因素的影响，因此适用范围广。本文论述了临床上对替格瑞洛遗传药理学和药效学特征的研究进展，以便为安全使用替格瑞洛提供参考。

1 对替格瑞洛遗传药理学方面的研究进展

相关的临床研究表明，氯吡格雷是一种受遗传药理学影响较严重的药物。例如，有约30%的患者在使用氯吡格雷后，可出现氯吡格雷抵抗的现象[2]。不过，替格瑞洛受遗传药理学影响的情况究竟有多严重，在临床上存在较大的争议。

Tantry US、Bliden KP 等人[3]将1524名不稳定型心绞痛患者作为研究对象，并给他们使用替格瑞洛进行治疗。结果显示，无论不稳定型心绞痛患者是否存在代谢酶功能缺失等基因问题，其使用替格瑞洛进行治疗的效果均十分理想。同时，Tantry US 、Bliden KP 等人还发现，存在代谢酶功能缺失等基因问题的患者在使用替格瑞洛进行治疗后，其体内血小板的活性虽然会出现短时间内增强的现象，但这并不会影响其使用替格瑞洛进行治疗的整体效果。Wallentin L 、James S 等人的研究发现[4]，无论患者体内代谢酶与药物转运体的基因是何类型，其使用替格瑞洛进行治疗后发生心肌梗死和脑卒中的几率都会显著降低，同时其死亡率也会明显降低，而且上述结果均要优于其使用氯吡格雷进行治疗的结果。国外的一项统计结果显示，存在代谢酶功能缺失等基因问题的急性冠状动脉综合征患者使用氯吡格雷治疗后，其心肌梗死和脑卒中的发生率为11.2%。而同类患者在使用替格瑞洛治疗后，其心肌梗死和脑卒中的发生率仅为8.8%。这说明，即使急性冠状动脉综合征患者存在代谢酶功能缺失等基因问题，其使用替格瑞洛进行治疗的效果也不会受到明显的影响。Storey RF、Melissa TS等人进行的一项研究显示[5]，急性冠状动脉综合征合并稳定型动脉粥样硬化患者在使用替格瑞洛进行治疗时，替格瑞洛会自动避开来自P2Y12、P2Y1、ITGB3 等单核苷酸的影响，从而保证患者治疗的效果。

2 对替格瑞洛的药效学特征的研究进展

有研究发现，替格瑞洛与人体内P2Y12受体的结合是一个可逆的过程，而且其对二磷酸腺苷引起的P2Y12受体激活反应有着很强的抑制作用，并会在此基础上抑制二磷酸腺苷对下游信号通路的激活。不过，替格瑞洛与P2Y12受体结合的位点不同于与二磷酸腺苷结合的位点[6]。此外，替格瑞洛的活性代谢产物为AR-C12910X。该产物同样可以很好地拮抗P2Y12受体，从而可强化替格瑞洛的抗血小板作用。美国的一项研究结果显示，替格瑞洛的代谢产物可以与P2Y12受体结合并起到拮抗P2Y12受体的作用，而氯吡格雷的代谢产物则没有这种作用。同时，替格瑞洛具有起效迅速、半衰期长、能有效抑制网织血小板的活性等特点。这些特点也是使替格瑞洛的抗血小板作用强于氯吡格雷的原因之一[7]。另有一项研究表明，替格瑞洛除了具有抑制血小板活性的作用外，还具有间接抑制人体细胞上P2Y12受体的作用。此外，最近临床上进行的一个实验得到了这样结果[8]：替格瑞洛对由二磷酸腺苷诱导的血管平滑肌细胞收缩具有很好的抑制作用，故使用替格瑞洛治疗栓塞性血管痉挛可取得很好的效果。同时，替格瑞洛的这一作用还有利于发生栓塞心肌的再灌注。英国的一项研究结果显示，替格瑞洛能有效地阻止红细胞大量摄取腺苷[9]。

3 讨论

替格瑞洛作为一种新型的抗血小板药，具有起效迅速、半衰期长和适用范围广等优点，因此获得了临床医生和患者的认可。不过，临床上对替格瑞洛遗传药理学和药效学特征的研究并不多。在本文中，笔者总结了近年来临床上对替格瑞洛遗传药理学和药效学特征的研究进展，发现替格瑞洛具有不容易受到遗传药理学影响的特点，而且其药效学的特征也明显优于同为P2Y12受体拮抗剂的氯吡格雷。不过，需注意的是，替格瑞洛在进入人体后，主要是经过肝脏进行代谢，而存在严重肝损害的患者使用替格瑞洛是否会加重其肝损害的病情，临床上尚无定论。此情况应引起药学工作者和临床医生的注意。

[1] 李慕鹏,熊艳,陈小平，等.抗血小板药物替格瑞洛药代药效动力学及遗传药理学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2014,19(2):214-222.

[2] 赵梦华,宋文奇,陈海鱼，等.替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征的研究现状[J].临床荟萃,2013,28(11):1308-1311.

[3] Tantry US ，Bliden KP，Wei C，er al.First analysis of the rela tion between CYP2C19 genotype and pharmacodynanics in patie nts treated with ticagrelor versus clopidogrel:the ONSET/OFFS ET and RESPOND genotype studies[J].Cire Cardiovasc Geet,2010,3(6):556-566.

[4] Walkentin L ，James S ，Storey RF，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of tr eatment with ticagrelor versus clopidogrel for the PLATO trial[J].Lancet,2010,376(9749):1320-1328.

[5] Storey RF,Melissa TS,Lawrance R,et al.Ticagrelor yields consist ent dose-dependent inhibition od ADP-induced platelet aggre gation in patients with atherosclerotic disease regardless of genotypic variations in P2RY12,P2RY1,and ITGB3[J].Platelets,2009,20(5):341-348.

[6] 刘晓刚,胡立群,刘玉峰，等.替格瑞洛与氯吡格雷对急性非ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后炎症因子的影响[J].中国临床药理学杂志,2016,32(9):789-791.

[7] 章霞,柯永胜.新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛临床研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2014,19(4):459-464.

[8] 赵敏捷,周玉杰,赵迎新，等.替格瑞洛的安全性分析[J].中国医药,2016,11(4):607-610.

[9] 李慕鹏.P2Y12和GPⅡb基因多态性对替格瑞洛体外抗血小板活性的影响[J].中南大学,2013，6(4):255-256.

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2095-7629-（2017）7-0108-02