王云龙，向在永

(南阳市第一人民医院 药学部，河南 南阳 473000)

替格瑞洛是强效可逆性ADP-P2Y12受体拮抗剂，主要被用于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的治疗[1]。与传统的抗血小板药物氯吡格雷相比，替格瑞洛起效较为迅速，对血小板的抑制作用强，是不耐受氯吡格雷患者的首选药物[2]。但是，相关研究显示，服用替格瑞洛致呼吸困难的发生率相对较高，替格瑞洛Ⅱ期临床试验DISPERSE以及DISPERSE-2的结果显示替格瑞洛致呼吸困难的发生率为10%～20%[3-4]。替格瑞洛致呼吸困难识别困难，易造成误诊误治[5]。因此，总结该类不良反应的发生发展特点有助于临床及时排查、发现及救治呼吸困难患者。现将2016年7月1日至2019年6月30日南阳市第一人民医院发现的41例替格瑞洛致呼吸困难的住院患者的病历资料汇总如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2016年7月1日至2019年6月30日南阳市第一人民医院收治的471例使用替格瑞洛的住院患者的临床资料。

1.2 资料来源通过医院合理用药系统(PASS)获取使用替格瑞洛的患者病历号。通过医院信息系统(HIS)，调取使用替格瑞洛的患者的电子病历资料，获取相关的数据资料。

1.3 收集资料替格瑞洛所致呼吸困难的发生率，患者的一般情况，呼吸困难的出现、缓解时间，针对呼吸困难的治疗措施。参照WHO对亚洲人群体质量指数(body mass index，BMI)的分类标准，将使用替格瑞洛后出现呼吸困难的患者分为低BMI组(BMI<18.5 kg·m-2)、正常BMI组(BMI 18.5～24.9 kg·m-2)、高BMI组(BMI>24.9 kg·m-2)，分析替格瑞洛所致呼吸困难与BMI的关系。

1.4 统计学方法采用Excel 2010汇总基础数据，采用SPSS 17.0统计软件处理数据。计数资料用频数和率(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 替格瑞洛所致呼吸困难的发生情况在471例患者中，替格瑞洛所致呼吸困难的发生率为8.70%(41/471)。2016年7月1日至2017年6月30日、2017年7月1日至2018年6月30日、2018年7月1日至2019年6月30日替格瑞洛所致呼吸困难的发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.322，P=0.851>0.05)。见表1。随着年龄的增长，替格瑞洛所致呼吸困难的发生率呈上升趋势。替格瑞洛所致不同年龄段患者呼吸困难的发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.066，P=0.900)。见表2。替格瑞洛所致男性患者呼吸困难的发生率[8.87%(22/248)]与女性患者[8.52%(19/223)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.018，P=0.893)。

表1 替格瑞洛所致呼吸困难的发生情况(n，%)

表2 替格瑞洛致各年龄段患者呼吸困难的发生情况(n，%)

2.2 替格瑞洛所致呼吸困难的发生时间多数患者首次服用替格瑞洛后3 d内发生呼吸困难。90.24%的呼吸困难发生于首次服用替格瑞洛后7 d内，首次用药7 d后发生呼吸困难的患者<10.00%。见表3。

表3 替格瑞洛所致呼吸困难发生时间分布(n，%)

2.3 替格瑞洛所致呼吸困难的缓解时间发生呼吸困难后，70.73%患者经过治疗在12 h内缓解，但部分患者(9.76%)症状在48 h内无缓解。见表4。

表4 替格瑞洛所致呼吸困难的缓解时间分布(n，%)

2.4 替格瑞洛所致呼吸困难与患者BMI的关系3组替格瑞洛所致呼吸困难发生率比较，差异无统计学意义(χ2=3.523，P=0.172)。见表5。

表5 替格瑞洛所致呼吸困难与患者BMI的关系(n，%)

2.5 治疗和转归对出现呼吸困难的患者，主要通过吸氧、对症治疗(激素、呼吸兴奋剂、平喘剂)等进行处理。在41例患者中，有2例患者(均伴有重症肺部基础疾病)最终因呼吸困难较重无法使用替格瑞洛，余患者均继续使用替格瑞洛治疗。

3 讨论

由相关研究结果[6]和替格瑞洛药物说明书可知，呼吸困难是替格瑞洛常见的不良反应之一，替格瑞洛较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关，该药对肺功能无影响。替格瑞洛致呼吸困难的药理学机制目前尚未明确。对替格瑞洛所致呼吸困难尚无较好的预防、检测、判断和治疗措施。有资料显示替格瑞洛所致呼吸困难的典型临床特点有：(1)呼吸困难发生在用药以后，既往无类似症状发生；(2)呼吸困难不伴有哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等；(3)呼吸困难多数发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量；(4)心、肺查体和检查多数无异常[7]。

本研究统计显示替格瑞洛致呼吸困难的发生率为8.70%，与张怡等[8]研究结果相似，但低于替格瑞洛上市前临床试验结果，可能与临床用药过程中的观察和记录通常没有药物临床试验精细有关。男性和女性患者使用替格瑞洛后呼吸困难发生率基本相似(8.87%和8.52%)。随着患者年龄的增长，替格瑞洛所致呼吸困难的发生率有升高的倾向但不同年龄段呼吸困难发生率无明显差异，这可能与本研究样本量少有关，需扩大样本量进一步验证。70%以上的患者呼吸困难的发生时间在使用替格瑞洛后3 d内，提示临床医务人员在患者初次使用替格瑞洛后的3 d内应特别注意可能发生呼吸困难并及时处理。替格瑞洛导致患者出现呼吸困难后，多数患者经支持治疗在12 h内缓解，少数患者超过48 h未缓解。这提示多数因替格瑞洛所致的呼吸困难可以在短时间内缓解，但部分患者可能因个体差异需要通过停药或更加积极的治疗后才能缓解。

本研究通过对不同BMI患者使用替格瑞洛后呼吸困难的发生率进行分析，发现使用替格瑞洛后发生呼吸困难与否与患者BMI无明显关系。可能的原因有以下几点：(1)BMI反映的是患者的整体情况；(2)替格瑞洛所致呼吸困难与体内药物浓度无关；(3)替格瑞洛生物利用度约为36%，摄食高脂肪食物可使替格瑞洛生物利用度提高[9]，无法获得患者使用替格瑞洛后的生物利用度情况。可能需要通过监测替格瑞洛的血药浓度才能解释上述问题。

替格瑞洛致呼吸困难的发生率相对较高。这种不良反应多为一过性，多数患者接受对症处理后可缓解且无需停药。本文统计中出现的2例因呼吸困难停药的患者，主要原因是伴有较重的肺部基础疾病，其呼吸困难与肺部基础疾病的进展存在一定的关系。由于临床中存在呼吸困难缓解时间长、预后不佳而影响药物正常使用的情况，故医务人员在使用替格瑞洛时仍应注意监测此类情况，确保临床用药安全。