马义鹏，胡为民，梁蔚骏，李志霞

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

普拉克索缓释片治疗帕金森病的研究进展〔1〕

马义鹏1，胡为民2*，梁蔚骏2，李志霞1

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

帕金森病(PD)是一种常见的慢性中枢神经系统变性疾病，主要临床表现为动作迟缓、静止性震颤(四肢及下颌)、运动减缓以及肌肉僵直等运动症状[1]，同时，可表现有情绪障碍、睡眠障碍及自主功能紊乱和不宁腿等非运动症状。随着对帕金森病患者日益增多的关注，对非运动症状的治疗也逐渐引起人们的关注[2]。该疾病给患者带来了极大的身心痛苦，降低生活质量的同时更缩短了寿命[3-4]。

帕金森病是阿尔兹海默病(AD)之后的第二大神经系统退行性疾病，流行病学调查结果显示，60 岁以上的老年人群中患病率约为1%[5]。在欧洲，大约有120 万人患有帕金森病，我国65 岁以上人群帕金森患病率为1 700/10万[4]。

1 左旋多巴在治疗PD中遇到的问题

从病理学上看，帕金森病以高度选择性的黑质纹状体多巴胺能神经元缺失为特点[6]，一直以来，左旋多巴被认为是治疗帕金森病运动症状的“金标准”，几乎所有的患者都会被推荐使用该药物。然而，在长期服用多巴胺类药物带来良好效果的同时，药物引起的运动并发症也会随之出现，即所谓的波动效应(“开”或“关”期)及异动表现。一项研究显示[7]，接近30%的原发性帕金森患者使用左旋多巴近2 年后即会出现症状波动或异动的发生，出现该现象的具体病理生理原因还有待进一步明确，但这可能与多巴胺类药物的药代动力学有关(例如不稳定的吸收期和较短的半衰期)，从而导致了其脉冲式和不规律的多巴胺活动，在基底节神经回路中的神经可塑性改变也是造成副作用的原因之一。因此，当代科学研究者们通过研制多巴胺受体激动剂(DAs)、单胺氧化酶抑制剂(MAO-B)等药物，试图能更加持续稳定地形成多巴胺能刺激方式，改善运动症状和减少运动并发症[3，5]。

2 多巴胺受体激动剂在治疗PD中的重要角色

2014年中国帕金森病治疗指南(第3版)中指出[1]：目前大多数研究者推荐非麦角类多巴胺受体激动剂为首选，美国神经病学会、运动障碍学会也将其作为帕金森病治疗指南推荐的一线药物[8]，国际运动障碍协会(MDS)对于非麦角类多巴胺受体激动剂的作用也给予了高度肯定[9]。在以往的临床观察中，诸如溴隐亭、卡麦角林等麦角类多巴胺受体激动剂有损害患者心脏瓣膜导致血液返流的可能性[10]，而非麦角类多巴胺受体激动剂却没有上述损害，尤其适用于早发型帕金森患者病程初期，这类长半衰期药物不仅能够避免对纹状体突触后膜的多巴胺受体产生“脉冲”样刺激，而且可以预防及减少运动并发症的发生。盐酸普拉克索(IR)是一种口服的非麦角类多巴胺受体激动剂，数据表明，在美国及欧洲地区，以及世界其他国家，普拉克索被广泛用来治疗典型及特发型帕金森病，可单一用药治疗早期帕金森患者及与左旋多巴合用作为治疗晚期帕金森患者的辅助用药。盐酸普拉克索片最先是由德国勃林格殷格翰(Boehringer-Ingehelm)公司开发研制，在20世纪90年代首先于美国上市，至今普拉克索已在许多国家销售，已有10余年的临床用药历史，许多临床试验结果表明IR治疗帕金森病的安全性和有效性是有依据的[11-12]。盐酸普拉克索缓释剂(ER)于2009年同样率先在欧美等国家上市，并积极用于治疗原发性帕金森病，有临床研究资料表明，普拉克索缓释剂在治疗中晚期PD患者过程中，对运动症状及非运动症状的治疗效果均优于盐酸普拉克索片，普拉克索片推荐起始剂量为0.25 mg，每日3次，而普拉克索缓释片则起始剂量为0.75 mg，每日1次，减少了患者的服药次数。2015年，盐酸普拉克索缓释片正式在我国上市，商品名为“森福罗(Sifrol)”，给我国的抗帕金森领域带来了新的治疗方案，更为广大帕金森病患者提供了极大的便利。

3 普拉克索缓释片的药学性质及药物代谢动力学

普拉克索缓释片在内部拥有一种类似羟丙甲维生素(HPMC)的骨性结构的物质，其中的氨基苯并噻唑化合物对大脑内的D2受体家族(D2、D3、D4)具有较高的亲和力，而对D3受体的激动作用更为突出[13]，其亲和力要高于同家族的D2及D4受体，而对多巴胺D1、D5受体缺乏激动效用，从而直接或者间接刺激黑质纹状体神经传导通路中的突触后D2、D3受体，以动物为基础的电生理学实验显示，普拉克索通过刺激黑质与纹状体的多巴胺受体而造成纹状体神经元放电频率改变。患者口服药物后，在消化液的作用下，表面被溶解，普拉克索与控制药物释放速度的基质物质形成一个类似等冻状物，通过药物扩散与其内部骨架侵蚀的协同作用使药物在胃肠液中释放长达24 h[14]，口服药物后6 h左右可以达到血药浓度的最大值，然而普拉克索片的血药浓度达到顶峰时间是1～3 h[15]，至于在其他药物代谢与动力学方面，ER与IR则保持了高度的协同性，无较大的差别。按照说明要求口服药物后，经有关机构检测，缓释片在人体内达到的生物利用度高于90%[16]。实际上，经药理学研究显示，与高脂肪高热量膳食同时服药，可以增加药物的血药浓度峰值，但是在药物浓度与曲线下的面积却没有特别明显的改变(AUC0～24 h)[17]。普拉克索缓释片在人血浆体内与蛋白结合率<20%，而且药剂基本以原物的方式代谢，约90%的药物是经过肾脏代谢排除的，且排泄率达到400 mL/min，消除药物的半衰期(t1/2)在青年试验者中为8 h，在老年人中达到12 h。目前为止，在国际上出售的普拉克索缓释片有0.375 mg、0.75 mg、1.5 mg、3 mg等5种规格，在我国，根据临床医师用药习惯及治疗规范，目前上市的有0.75 mg规格剂量，所有缓释片包装外表是以普拉克索片为基础设计的，为广大患者提供识别与认可的帮助。普拉克索缓释片被允许治疗早中期帕金森病，同时也可以作为伴有运动及非运动症状的帕金森患者的治疗药物。

4 普拉克索缓释片的神经保护作用

通过对临床实验观察，普拉克索具有一定的保护神经细胞的作用[18]，其缓释剂型也有同样的效应，因为缓释片在药物的化学性质上与前者相同，仅在释放方式上有所差异，其通过减少细胞胞体内的多巴胺浓度来抵抗谷氨酸损害多巴胺能神经元，从而形成保护神经细胞的作用基础，而机制可能是：有效减少或减缓β-淀粉状蛋白低聚物，抵抗后者产生神经损害作用及激活产生的活性氧簇[19]，从而减少体内6-羟基多巴胺所造成的活性化羟自由基含量；同时，可以抵抗能够对抗1-甲基-4-苯基-l、2、3、6-四氢吡啶的损害神经作用，缓和它所造成的多巴胺能神经元细胞的减少，此过程或许能影响到多巴胺转运蛋白，也有可能削减甲基1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)摄取到多巴胺神经纤维内，原因是神经细胞胞体内MPP+的聚拢必须经过多巴胺转运蛋白，多巴胺转运蛋白作用和数量的下降非常有可能是由于多巴胺的D3受体所影响造成的，细胞胞体内MPP+聚合量的下降而减轻对神经细胞的损害，因此临床上对普拉克索的运用对减缓帕金森病症状及保护神经细胞方面均有益处。

5 普拉克索缓释片临床使用新探索

5.1 普拉克索缓释片治疗早期PD患者运动症状的效果

Poewe等学者对此问题的研究非常有价值[20]，这个团队详细描述了539 例平均患病12月以上的原发性帕金森病患者，并将普拉克索片、缓释片及安慰剂按照2︰2︰1的比率随机发配给539 例患者服用，并对其进行26 周的随访观察，在18 周后进行效果对比，于26 周后行非劣性参比。除帕金森病综合量表(UPDRS)Ⅱ、Ⅲ部分以外，临床总体印象量表评分(CGI-I)、患者总体印象量表评分(PGI-I)也作为参照项目，结果在第18周试验证明普拉克索缓释片组患者的治疗效果要优于安慰剂组，同时第26周结果也表明缓释片组治疗效果并不差于普拉克索普通片剂组，临床总体印象量表评分和患者总体印象量表评分缓释制剂组分别增加46.1%和33.3%，普拉克索片剂组分别增加43.3%和34.4%，在不良反应方面两者也无明显差异。

Poewe等[21]完成的一项研究显示，对101 例原发PD患者进行为期33周的跟踪调查，最后有84 例完成调查，具体方案为35 例患者服用普拉克索缓释片，31 例患者服用普通剂型，18 例服用安慰剂，18周及33周后分别运用UPDRSⅡ部分及Ⅲ部分进行统计对比，普拉克索缓释剂组分别平均下降11.8分及11.5分，普通片剂组分别下降11.9分及11.9分，安慰剂组分别于18周后及33周后下降4.2分及2.7分。

Hauser等[22]将259 例处于帕金森病前期的患者同样以2︰2︰1的比例随机分为三组，并分别服用普拉克索缓释片(以0.75 mg为起始剂量，每日1次)、普拉克索普通片(以0.25 mg为起始剂量，每日3次)、安慰剂，通过7 周的药物滴定期及18 周的药物维持期后，服用ER和IR患者的UPDRSⅡ+Ⅲ总分分别下降7.5及7.4分，而服用安慰剂组的患者UPDRSⅡ+Ⅲ总分减少了2.7分。上述作者的结论是：两种多巴胺受体激动剂的治疗效果均优于安慰剂，且ER和IR在治疗帕金森病早期患者的效果相当，在副作用及不良反应上也几乎无差异。

5.2 普拉克索缓释片治疗中晚期PD患者运动症状的效果

Schapira等[23]运用缓释片对进展期帕金森患者的治疗研究意义很大，将517 例服用左旋多巴日剂量达到600 mg的患者随机分为三组，并在服用左旋多巴的基础上分别加用ER、IR及安慰剂，在第18周后的三组UPDRS总分分别下降11.0分、9.1分、4.0分，且疾病的“关”期也显示两种剂型较安慰剂组显著缩短，差异均有统计学意义(P<0.01)，在第33周后，普拉克索缓释片组患者UPDRSⅡ+Ⅲ评分降低6.1分，且比安慰剂组在“关”期时间多延长0.7 h(分别减少2.1、1.4 h)，与普拉克索普通片相比差异不明显。然而在诸如头晕及恶心、腹部不适等不良反应的发生率中，安慰剂却优于缓释片组及普通片组[24]。

5.3 普拉克索片在治疗PD患者非运动症状的效果

PD除特异性的影响黑质-纹状体多巴胺能神经系统外，同时还涉及损害其他部位的多巴胺能神经系统，例如嗅觉和胃肠道的多巴胺神经元通路。不仅如此，还累及5-羟色胺、去甲肾上腺素及脑啡肽等递质系统，造成了一系列的非运动症状。Barone等[25]通过14 周的随机、非盲调查，运用对比普拉克索片和舍曲林来治疗PD患者抑郁症状的效果，结果表明，通过汉密尔顿抑郁量表的评分比较，规定调查期后14周评分下降≤8分非治愈，普拉克索治疗组的治愈率为60.6%，舍曲林组为27.4%，表明普拉克索治疗抑郁症状的有效性。Rektorová等[26]也通过运用普拉克索联合左旋多巴与培高利特联合左旋多巴在治疗PD伴发抑郁症状的效果比较，随访期经来时，以蒙哥马利和阿斯伯格抑郁量表( MADRS)为依据证实普拉克索组患者的基线水平下降显著低于培高利特组，提示了该药物的抗抑郁作用。

一些临床实验显示，普拉克索在治疗PD患者睡眠障碍方面也有一定效果，Fantini 等[27]通过评估普拉克索对几例快速眼动睡眠行为障碍(RBD)患者的疗效发现，患者在睡眠时肢体活动的频率和强度有所改善，运用多导睡眠检测也发现了同样结论，其他一些观察性研究也发现了类似的结果[28]。除表现有RBD外，部分患者还患有失眠，表现为入睡困难及睡眠维持时间短，症状的出现可能与夜间肌张力障碍和药效减退、“关”期时间延长有关，同时不宁腿症状、RBD及夜尿频繁也是造成睡眠障碍的原因。Poewe等[7]进行了一项研究，201 例患者服用普拉克索、204 例患者服用罗替伐汀治疗，101 例接受安慰剂治疗，结果通过帕金森睡眠量表评分比较，普拉克索组与罗替伐汀组效果显著。Pahwa等[29]也通过研究证实了上述结论。

6 临床实践中的结论

上述的研究证实了相关临床数据，普拉克索缓释片与普拉克索普通片仅在释放方式上有所不同，但药物本身并没有发生改变，具有相同的作用靶点及相同的作用效果，以持续缓慢释放的作用方式致使其产生更长的半衰期。准备使用及正在使用普通片的患者同样适用于普拉克索缓释片，该剂可用于早期及中晚期帕金森患者，药物剂量可以等比转换，例如，某例患者服用普通片(口服0.25 mg，每日3次)可以直接转化为缓释片(0.75 mg，每日1次，口服)，在大多数已经改变用药的病例中，并没有出现运动障碍加重及不可预估的不良反应，仅在极小部分病例中出现了效果减退，从而需要调整药物剂量。在一部分患者中，他们更偏好于选择普通片，原因在于这类药物能够迅速达到峰值，获得短暂的高峰值作用。就目前为止，没有发现缓释片比普通片更易产生某种不良的副作用，其较慢的血药浓度达峰时间反而更容易减少副作用的发生。

7 普拉克索缓释片在抗帕金森道路上的展望

一天单次用药已成为普拉克索缓释片最基本的优势，它具有更好的药物依从性，易于加强对疾病的控制，给患者和家属提供了便利。而对长期服左旋多巴的患者来说，控制疾病引起的多种症状并不容易，高蛋白的饮食常影响左旋多巴在肠内的吸收[30]。多项研究表明，多巴胺受体激动剂的单一用药治疗还可以减少长期使用左旋多巴所产生的运动并发症。根据药理学性质和临床上的优异疗效，普拉克索缓释片已被推荐成为治疗帕金森病的新方法，绝大部分服用普通片的患者可以隔夜转换成为缓释片，它的研制开创了药物治疗PD的新选择。

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第3版)[J].药学与临床研究，2014(4)：10002.

[2]YAMAMOTO M，UESUGI T，NAKAYAMA T.Dopamine agonists and cardiac valvulopathy in parkinson disease：a case-control study[J].Neurology，2006，67(7)：1 225-1 229.

[3]L HLE M，RAMBERG C J，REICHMANN H，et al.Early versus delayed initiation of pharmacotherapy in parkinson’s disease[J].Drugs，2014，74(6)：645-657.

[4]CHAUDHURI K R，HEALY D G，SCHAPIRA A H.Non-motor symptoms of Parkinson′s disease：diagnosis and management[J].Niger J Medic J the National Association of Resident Doctors of Nigeria，2010，19(2)：235-245.

[5]SPRENGER F，POEWE W.Management of motor and non-motor symptoms in Parkinson′s disease[J].Cns Drugs，2013，27(4)：259-272.

[6]ZHANG Z X，ROMAN G C，HONG Z，et al.Parkinson′s disease in China：prevalence in Beijing，Xian，and Shanghai[J].Lancet，2005，365(9 459)：595-597.

[7]POEWE W H，RASCOL O，QUINN N，et al.Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson′s disease：a double-blind，double-dummy，randomised controlled trial[J].Lancet Neurology，2007，6(6)：513-520.

[8]INZELBERG R，NISIPEANU P，SCHECHTMAN E.Practice parameter：initiation of treatment for Parkinson′s disease：an evidence-based review[J].Neurology，2002，58(1)：2 285-2 290.

[9]FOX S H，KATZENSCHLAGER R，LIM S Y，et al.The Movement disorder society evidence‐based medicine review update：treatments for the motor symptoms of parkinson′s disease[J].Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2011，26 Suppl 3(S3)：S2-S41.

[10]ANTONINI A，CALANDRELLA D.Pharmacokinetic evaluation of pramipexole[J].Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology，2011，7(10)：1 307-1 314.

[11]GROUP P S.Pramipexole in levodopa-treated parkinson disease patients of african，asian，and hispanic heritage[J].Clinical Neuropharmacology，2007，30(2)：72-85.

[12]葛许华，于春雨，孔德莲，等.普拉克索添加治疗帕金森病的临床研究[J].浙江临床医学，2011，13(10)：1 094-1096.

[13]EISENREICH W，SOMMER B，HARTTER S.Pramipexole extended release：a novel treatment option in parkinson′s disease[J].Parkinsons Dis，2010(1-2)：612-619.

[14]WAKODE R，BHANUSHALI R，BAJAJ A.Development and evaluation of push-pull based osmotic delivery system for pramipexole[J].PDA J Pharm Sci Technol，2008，62(1)：22-31.

[15]CHWIEDUK C M，CURRAN M P.Pramipexole extended release：in parkinson′s disease[J].Cns Drugs，2010，24(4)：327-336.

[16]FRAMPTON J E.Pramipexole extended-release：a review of its use in patients with parkinson′s disease[J].Drugs，2014，74(18)：2 175-2 190.

[17]JENNER P，KÖNEN-BERGMANN M，SCHEPERS C，et al.Pharmacokinetics of a once-daily extended-release formulation of pramipexole in healthy male volunteers：three studies[J].Clin Ther，2009，31(11)：2 698-2 711.

[18]LE W D，JANKOVIC J.Are dopamine receptor agonists neuroprotective in parkinson′s disease?[J].Drugs Aging.2001，18(6)：389-396.

[19]KLEINER-FISMAN G，FISMAN D N.Risk factors for the development of pedal edema in patients using pramipexole[J].Arch Neurol，2007，64(6)：820-824.

[20]HAMETNER E M，SEPPI K，POEWE W.Role and clinical utility of pramipexole extended release in the treatment of early Parkinson′s disease[J].Clini Interv Aging，2012，7(1)：13-19.

[21]POEWE W，RASCOL O，BARONE P，et al.Extended-release pramipexole in early Parkinson disease：a 33-week randomized controlled trial[J].Neurology，2011，77(8)：759-766.

[22]HAUSER R A，SCHAPIRA A H，RASCOL O，et al.Randomized，double-blind，multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson′s disease [J].Mov Disord，2010，25(15)：2 542-2 549.

[23]SCHAPIRA A，BARONE P，HAUSER R，et al.P2.159 Efflcacy and safety of once-daily (qd) pramipexole extended-release for advanced Parkinson′s disease[J].Parkinsonism & Related Disorders，2009，15(09)：S133.

[24]HAUSER R A，SCHAPIRA A H，BARONE P，et al.Long-term safety and sustained efficacy of extended-release pramipexole in early and advanced Parkinson′s disease[J].Eur J，2014，21(5)：736-743.

[25]BARONE P，SCARZELLA L，MARCONI R，et al.Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson′s disease：a national multicenter parallel-group randomized study[J].J Neurol，2006，253(5)：601-607.

[27]FANTINI M L，GAGNON J F，FILIPINI D，et al.The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder[J].Neurology，2003，61(61)：1 418-1 420.

[28]SASAI T，MATSUURA M，INOUE Y.Factors associated with the effect of pramipexole on symptoms of idiopathic REM sleep behavior disorder[J].Parkinsonism Relat Disord，2013，19(2)：153-157.

[29]PAHWA R，STACY M A，FACTOR S A，et al.Ropinirole 24-hour prolonged release：randomized，controlled study in advanced Parkinson disease[J].Neurology，2007，68(14)：1 108-1 115.

[30]FASANO A，VISANJI N P，LIU LWC，et al.dys Gastrointestinal function in Parkinson′s disease[J].Lancet Neurology，2015，14(6)：625-639.

(本文编辑：张荣梅)

作者简介：马义鹏(1989—)，男，山西省大同市人，在读硕士。研究方向：神经病学。

钟全钰(1986— )，男，江西省信丰县人，医师，主要从事病理科工作。

2016-08-05

〔1〕本课题为山西省国际科技合作项目(项目编号：2014081057)

*本文通讯作者：胡为民