慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗中西医研究进展

2017-01-16尹玉洁贾振华

中国老年学杂志 2017年18期

关键词：泵入利尿利尿剂

张倩尹玉洁贾振华，2

(河北中医学院研究生学院，河北石家庄 050200)

慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗中西医研究进展

张倩1尹玉洁1贾振华1，2

(河北中医学院研究生学院，河北石家庄 050200)

慢性心力衰竭；利尿剂抵抗；心肾阳虚

心力衰竭是各种心脏疾病发展的严重阶段，而在治疗过程中利尿剂的使用对于减轻心脏负荷、控制液体潴留起着重要的作用。心力衰竭伴利尿剂抵抗在难治性心力衰竭或长期应用利尿剂的患者中比较常见。有统计资料显示，利尿剂抵抗在心力衰竭患者中的发生率为25%-30%，并且与总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡存在独立相关性〔1〕。本文就心衰伴利尿剂抵抗的中西医研究进展进行综述。

1 西医学对慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗发病机制的认识

慢性心力衰竭(CHF)伴利尿剂抵抗是临床上较为常见但治疗却十分棘手的问题，其发生机制主要有以下几点：

1.1利尿剂的药物学及药效学的变化 CHF患者利尿剂的量效曲线发生右移和下移，利尿剂在尿液中的峰度降低，达峰时间延长，结果使利尿阈值升高和最大利尿效应下降，最终产生利尿剂抵抗〔2〕。

1.2远曲小管上皮细胞增生肥大由于袢利尿剂抑制钠重吸收，导致大量Na+转运至远曲小管并刺激远曲小管及集合小管上皮细胞钠摄入增加，引起细胞超微结构的改变，相应增加肾脏溶质量吸收以及其他适应机制，长期使用利尿剂可引起远离袢利尿剂作用部位的肾小管上皮细胞代偿性肥大〔3〕。

1.3利尿剂的吸收障碍心力衰竭时常伴有胃肠道瘀血，肠管水肿或小肠低灌注影响利尿剂在肠道的吸收，使利尿效果下降。同时由于肝脏瘀血及肝脏灌注不足导致肝功能受损，使肝脏合成蛋白的能力下降，影响蛋白与利尿剂的结合。

1.4肾功能损害心衰时由于肾血流下降和肾小管输送利尿剂的作用受损，同时累积的阴离子对协同转运体的竞争，近端小管运输系统(有机离子/ Na+-协同转运体)的转运能力下降，从而导致利尿剂抵抗的产生〔4〕。肾功能受损易导致蛋白丢失，并且肝功能受损蛋白合成不足，易产生低蛋白血症，影响利尿剂与血浆白蛋白的结合。

1.5利尿后钠潴留当短效利尿剂在小管液中的浓度低于利尿阈值约6 h后，肾小管各段将会出现代偿性钠重吸收增加，这被称作利尿后钠潴留。如果患者饮食中钠摄入量过高，袢利尿剂的利尿作用会被钠潴留作用相抵消〔5〕。

1.6药物之间的相互作用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药可抑制前列腺素的合成，并减少肾脏血流量，从而导致利尿作用减弱〔6〕。青霉素、抗组胺药物、甲氨蝶呤等因与呋塞米转运途径相似而降低利尿效果，另外丙磺舒是有机阴离子转运蛋白的非特异性抑制剂，与呋塞米通用也会降低利尿效果〔7〕。

此外，高盐饮食的摄入、神经体液调节机制、低钠血症等也与利尿剂抵抗的发生存在一定相关性。

2 中医学对慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗病机的认识

中医并无利尿剂抵抗一词，但根据CHF患者所出现的利尿剂抵抗的临床表现，将其归为中医学“水肿”、“痰饮”等范畴。中医学认为该病的主要病机为心阳不足，脾肾阳衰，肺失通调，水饮停聚于心下，其病位在心，而本在肾，与脾肺关系密切〔8〕。

2.1心肾阳虚唐蜀华教授认为顽固性心力衰竭或心衰晚期出现利尿剂抵抗时，常为心肾气阳二虚，水饮泛滥之证〔9〕。本病患者常合并严重的水钠潴留，属因虚致虚实夹杂，心肾阳虚，宗气下陷，脾虚水停为发病的关键，痰浊、瘀血、水饮为病理产物〔10〕。心病日久，心阳不足，水火不济，肾阳虚衰，脾失健运，气化不利〔11〕。《内经》中有“跗肿……其本在肾，其末在肺”的记载，该病病位在心，其本在肾，涉及肺脾肾三脏。许心如教授认为心肺同居上焦，心气受损，经脉运行不利，首先影响肺脏，使水液代谢异常〔12〕。

2.2脾肾阳虚夏惠英〔13〕经过多年临床观察和研究发现心衰伴利尿剂抵抗在中医辨证多属于脾肾阳虚，水气不化，血行不畅，瘀血内停，其证属本虚标实之证。谭春江等〔14〕认为脾肾阳虚，体液不归正化，引起阳虚水泛，此外由于心衰病程长，脾虚导致气血化生乏源，常伴气虚血瘀，血行不畅。

2.3气虚血瘀于凯成教授认为利尿剂抵抗患者多本为气阴两虚，标可加杂血瘀、痰浊、气滞等〔15〕。严迎娟〔16〕根据患者的临床表现，认为其当属于祖国医学中“气虚血瘀”、“阳虚水泛”的范畴。董研等〔17〕在对“中医药干预利尿剂抵抗心力衰竭病人的系统评价”进行研究时发现“气虚血瘀水停”可能是其重要病机。

3 现代医学对慢性心力衰竭利尿剂抵抗的治疗进展

3.1一般处理包括限制水、钠摄入；避免应用非甾体类抗炎药。

3.2利尿剂的使用 (1)增加利尿剂用量：汪勇〔18〕通过临床研究发现存在利尿剂抵抗的心力衰竭患者在应用大剂量利尿剂持续泵注1～3 d后，临床症状和心功能可得到有效改善，但需防治电解质紊乱。(2)更换其他袢利尿剂如托拉塞米或者布美他尼：Meta分析结果显示托拉塞米在改善心力衰竭患者心功能分级的效果优于呋塞米〔19〕。(3)静脉使用利尿剂：对于需要长期大剂量使用利尿剂的患者，宜选择持续静脉滴入或泵人，可以避免利尿剂在胃肠道的吸收不全。(4)利尿剂联合应用：戈丽峰〔20〕对23例利尿剂抵抗心力衰竭患者联合应用氢氯噻嗪、呋塞米、多巴胺治疗，能发挥协同利尿作用，且增加肾脏灌注和尿量、减轻心脏负荷，疗效可观。联合用药过程中注意防止低钠血症。

3.3改善肾血流药物的应用小剂量多巴胺能够增加肾血流量和肾小球滤过率，从而增加尿量和钠排泄量，但对心率无显著影响〔21〕。蔡俊岭〔22〕研究发现对于终末期心衰伴利尿剂抵抗的患者，间歇静脉泵入呋塞米和多巴胺治疗的疗效优于单纯静脉推注呋塞米治疗。钟绿萍〔23〕通过临床研究亦发现前列地尔联合托拉塞米能快速有效控制利尿剂抵抗，改善心功能，且无明显不良反应发生。

3.4奈西立肽 2000年公布的VMAC实验的结果表明，奈西立肽可短期改善心衰症状和血流动力学变化〔24〕。汪凛等〔25〕研究发现应用重组人脑利钠肽可迅速改善心力衰竭症状，缓解利尿剂抵抗，减少钠潴留，降低再住院率。

3.5托伐普坦(血管加压素V2受体拮抗剂) 高鹏等〔26〕研究发现老年CHF合并低钠血症及利尿剂抵抗的患者，应用托伐普坦在短期内可迅速改善心力衰竭的症状，升高血清钠浓度，减轻利尿剂抵抗。

3.6超滤使用超滤装置体外清除过多的体液可降低右房和肺动脉楔嵌压，增加心搏出量，促进利尿、利钠，并恢复患者对利尿剂的敏感性。李伟科等〔27〕采用持续血液净化治疗利尿剂抵抗急性失代偿心力衰竭，可使患者临床指标维持在正常范围，加大肌酐和脑利钠肽下降幅度及尿量增加的幅度。

此外，腺苷受体亚型1(A1)拮抗剂，呋塞米联合糖皮质激素、甘露醇、氨茶碱、高渗盐水对缓解利尿剂抵抗心力衰竭均有一定的疗效。

4 中医对CHF伴利尿剂抵抗的治疗

4.1经方加减治疗有学者〔11〕认为该病治疗宜以温阳健脾为主，兼以利水、活血、养阴，攻补兼施，并以真武汤、实脾散、五皮散合方加减创立利水汤治疗本病证属阳虚水泛者，经临床研究其可明显增加患者24 h尿量，改善心功能。唐蜀华教授认为心本病宜采取温通利水法，以防水泛高原，方选五苓散，治疗“饮停不散”之证〔9〕。陈少军等〔12〕运用“泻肺利水法”以葶苈大枣泻肺汤为主加减而成的中药协定处方心衰3号方治疗，研究发现其可有效缓解心衰合并利尿剂抵抗患者的临床症状。严迎娟〔16〕运用具有益气温阳活血利水功效的真武汤合桃红四物汤治疗证属气虚血瘀，阳虚水泛的CHF伴利尿剂抵抗患者，发现其能增加患者运动耐力，疗效优于单纯西药组。毛以林以补宗气、温肾阳、健脾气为主，以真武汤、升陷汤和参苓白术散为基础组成心康饮，通过临床研究观察发现心康饮对改善心肾阳虚、宗气下陷型CHF利尿剂抵抗患者疗效显著，可在短期内降低NT-proBNP水平，改善心功能，增加患者24 h尿量〔10〕。张修成〔28〕研究发现真武汤加味联合静脉持续泵入呋塞米治疗本病证属心肾阳虚及阳虚水泛型，可协同利尿，提高心脏射血分数，改善患者中医症候，最终达到解除利尿剂抵抗现象。

4.2自拟方夏惠英〔13〕在西药常规治疗的基础上加用温阳活血利水方(由炮附子、干姜、桂枝、红花、益母草、泽兰、茯苓皮、大腹皮组成)对证属阳虚水泛、瘀血内停的利尿剂抵抗病人进行了临床观察，发现应用本方药较单纯应用西药治疗患者的临床症状改善更明显，利水消肿和缓稳定。王俊琴〔29〕亦用温阳活血利水的中药(由黄芪、附片、肉桂、桂枝、茯苓、猪苓、泽泻、益母草、郁金、丹参、香附、干姜组成)治疗心衰伴利尿剂抵抗21例，结果提示该方能增加心衰患者尿排出量，改善利尿剂抵抗，纠正电解质紊乱。于凯成教授应用益气强心利水方加减(由黄芪、生晒参、炙桑皮、葶苈子、麦冬等组成)治疗心衰利尿剂抵抗，发现其可改善患者利尿剂抵抗的症状〔15〕。

4.3中药制剂谭春江等〔14〕通过临床观察发现以苓桂术甘汤为主组成的心水通胶囊对CHF利尿剂抵抗患者具有明显的利尿、改善心功能的作用。陈丽萍等〔30〕在呋塞米持续泵入联合多巴胺的基础上配合口服芪苈强心胶囊治疗心肾综合征并发利尿剂抵抗25例，发现其可有效缓解利尿剂抵抗，改善患者心功能和肾功能。李得清等〔31〕经过临床研究发现在顽固性心衰的治疗过程中参附注射液联合速尿的疗效明显优于速尿一般治疗，能有效改善难治性心衰患者的症状，减少利尿剂抵抗。廖英坚等〔32〕在临床上对于利尿剂抵抗性心衰采取持续静脉泵入呋塞米与多巴胺联合参麦注射液亦取得了较好的疗效。韦立〔33〕通过临床研究发现在常规抗心衰治疗的基础上持续泵入呋塞米与多巴胺并静脉滴注黄芪注射液治疗伴利尿剂抵抗的难治性心衰患者效果明显。和惠云等〔34〕研究亦发现联合使用黄芪注射液对于难治性心衰患者利尿剂抵抗的有效率高。

4.4其他治法常立萍等〔35〕采用胡椒、葱白神阙穴超声导入疗法，观察其对心衰患者的利尿作用及其改善利尿剂抵抗作用，结果显示该法配合西药规范化治疗可增加患者6 min步行实验的步行距离，降低BNP水平，增加尿量，减少利尿剂及强心药物应用剂量。丁永勇等〔36〕选用隔姜灸治疗阳虚水泛型利尿剂抵抗患者，治疗后对比两组患者BNP和12 h尿量，治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义。

5 小结

CHF伴利尿剂抵抗是一个复杂的病理生理学过程，且发病率有上升的趋势。现代医学和中医学对该病的认识及治疗仍有不足，需要不断完善。中、西医的治疗各有优势，对于改善患者的预后，提高生存质量需要中西医发挥各自的优势。

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