常娜，付文娟，王帅，李艳艳，朱晓菊，佟玲，刘素艳

(1.唐山市人民医院肿瘤内科放化五，河北 唐山 063000；2.唐山市人民医院药剂科，河北 唐山 063000；3.唐山市乐亭县中医院妇产科，河北 唐山 063600）

重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性胸腹水疗效观察

常娜1，付文娟1，王帅2，李艳艳2，朱晓菊3，佟玲2，刘素艳2

(1.唐山市人民医院肿瘤内科放化五，河北 唐山 063000；2.唐山市人民医院药剂科，河北 唐山 063000；3.唐山市乐亭县中医院妇产科，河北 唐山 063600）

目的 探讨重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性胸腹水的疗效。方法选取2013年10月至2015年10月期间在河北省唐山市人民医院就诊的恶性胸腹水86例患者，采用随机数表法分为观察组与对照组，每组43例。观察组患者采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗，对照组患者则采用顺铂治疗，两周为一个疗程。治疗一个疗程后，比较两组的治疗效果、血常规各项指标以及生活质量的差异。结果观察组患者的治疗有效率为76.7%，明显高于对照组30.2%，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的淋巴细胞[(1.44±0.42)×10-9/L vs(1.20±0.60)×10-9/L]、白细胞[(4.55±2.08)×10-9/L vs(3.81±1.19)×10-9/L]、血小板[(187.64±63.71)×10-9/L vs (150.42±89.82)×10-9/L]、血红蛋白[(108.55±17.66)g/L vs(99.77±17.65)g/L]水平均高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；在生活质量方面，观察组患者各维度评分均高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。结论采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性胸腹水，不仅可有效提高治疗效果，且对患者血细胞水平影响较低，同时可以提高患者生活质量，值得临床推广使用。

重组人血管内皮抑制素；顺铂；恶性胸腹水；疗效

恶性胸腹水是恶性肿瘤患者晚期常见并发症之一，不仅威胁患者生命，更给患者日常生活带来极大痛苦[1]。对恶性胸腹水患者的治疗，医疗工作者除关注治疗效果外，更应以减轻患者痛苦、提高患者生活质量为己任[2-3]。目前临床上多采用胸腔注射顺铂治疗恶性胸腹水，但该法疗效差，对患者血细胞伤害大[4]。重组人血管内皮抑制素具有抑制血管内皮细胞迁移和抑制胸腹水形成的疗效[5]。本文旨在进一步探讨重组人血管内皮抑制素联合顺铂在恶性胸腹水患者中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月至2015年10月于河北省唐山市人民医院就诊的86例恶性胸腹水患者为研究对象。纳入标准：①经病理学检查并确诊为恶性胸腹水者；②Karnofsky评分≥60分者；③经血常规检查，各项指标正常，且无化疗禁忌者；④近一个月未进行胸腔内注射者；⑤预计存活时间大于3个月者；⑥对本研究知情，并自愿签署知情同意书。排除标准：①有严重肝脏、肾脏、心疾病患者；②患有其他癌症者；③严重精神疾病者。86例患者中，男性50例，女性36例；年龄42～73岁，平均(52.4±11.0)岁。采用随机数表法分为观察组与对照组，每组43例，其中对照组仅采用顺铂腔内注射治疗，男性28例，女性15例，年龄42～70岁，平均(51.7±10.6)岁；病程1～1.5年，文化水平初中以上者38例。观察组采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂腔内注射治疗，男性27例，女性16例；年龄44～73岁，平均(53.8±12.8)岁，病程0.8～1.8年，文化水平初中以上者40例。两组患者在病程、年龄、性别及文化程度方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均通过彩超引导，胸腹腔穿刺定位后将胸腹水排尽。对照组胸腹腔内注射顺铂(厂家：齐鲁制药，批号L201301)、5-氟尿嘧啶(厂家：西安海欣制药有限公司，批号L201430)，剂量分别为60 mg/50 mL生理盐水、1 g/50 mL生理盐水；15 min后滴加10 mg/100 mL地塞米松(厂家：天津金耀药业有限公司，批号L201124)以及20 mg/100 mL利多卡因(厂家：晋城海斯制药有限公司，批号L201128)。观察组在对照组治疗基础上于胸腹腔内注射重组人血管内皮抑制素(商品名：恩度，厂家：山东先声麦得津生物制药有限公司，批号L201163)，剂量为60 mg/100 mL。两组注射后均嘱患者缓慢调整体态，以利于药物均匀分布于胸腹腔内。两周为一个疗程。治疗期间每周对患者血常规进行复查，1个疗程后对两组治疗效果进行评价。

1.3 评价标准

1.3.1 疗效评价 参考WHO对恶性胸腹水治疗效果评价标准，对两组的治疗效果进行评价[6]：当患者胸腹水完全消除时，为完全缓解；当患者胸腹水至少有50%消除时，为部分缓解；当患者胸腹水消除量低于50%或与治疗前相比没有变化或与治疗前相比增多25%以下，为无效；当患者治疗后胸腹水量较治疗前相比增多25%以上或出现其他病灶，为进展。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.3.2 生存质量评价 参照欧洲癌症治疗与研究组织制定的生存质量问卷表，对患者生活质量进行评价[7]。对于功能维度评分，评分越高，说明患者肢体功能越好；对于症状维度评分，评分越高，说明患者症状表现越显著。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件包进行数据分析，计量数据以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验；计数数据采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗效果比较 治疗一个疗程后，观察组患者的治疗有效率为76.7%，明显高于对照组(30.2%)，差异有统计学意义(χ2=18.71，P=0.000)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者生活质量比较 对两组患者的生活质量(功能维度与症状维度)进行评估后发现，治疗前两组患者在功能维度及症状维度方面评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，而治疗两周后，观察组患者较对照组患者在生活质量方面明显提高，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2和表3。

2.3 两组患者治疗前后的血液指标比较 治疗前，两组患者的淋巴细胞、白细胞、血小板以及血红蛋白水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组患者的淋巴细胞、白细胞、血小板以及血红蛋白水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表2 两组患者的功能维度评分比较(分，±s)

表2 两组患者的功能维度评分比较(分，±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05。

时间治疗前治疗后组别对照组(n=43)观察组(n=43) t值P值对照组(n=43)观察组(n=43) t值P值躯体功能63.4±17.6 63.9±16.7 0.135 0.893 48.9±17.6 69.9±14.3 6.072a0.000情绪功能39.9±13.7 39.2±14.0 0.234 0.815 49.7±24.3 71.9±20.3 4.598a0.000社会功能32.0±26.7 34.3±29.0 0.383 0.703 35.1±29.9 55.9±32.7 3.078a0.003认知功能73.2±21.7 74.9±19.6 0.381 0.704 75.9±19.8 86.0±19.7 2.371a0.020整体健康42.6±17.6 44.9±18.9 0.584 0.561 46.1±12.0 59.5±15.4 4.501a0.000

表3 两组患者的症状维度评分比较(分，±s)

表3 两组患者的症状维度评分比较(分，±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05。

时间治疗前治疗后组别对照组(n=43)观察组(n=43) t值P值对照组(n=43)观察组(n=43) t值P值恶心呕吐94.9±5.3 96.1±4.7 1.123 0.265 84.9±12.3 68.7±13.1 5.912a0.000疲乏67.4±20.9 69.6±21.2 0.485 0.629 65.4±19.6 51.2±18.5 3.455a0.001疼痛54.3±19.8 55.4±23.7 0.234 0.816 69.9±13.2 57.1±9.7 5.124a0.000失眠43.9±26.7 46.7±20.4 0.546 0.586 57.4±18.7 46.3±16.4 2.926a0.004食欲丧失42.1±14.9 44.3±15.7 0.667 0.507 62.0±10.7 49.9±8.7 5.754a0.000

表4 两组患者治疗前后的血液指标比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的血液指标比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05。

时间治疗前治疗后组别对照组(n=43)观察组(n=43) t值P值对照组(n=43)观察组(n=43) t值P值淋巴细胞(×109/L) 1.45±0.59 1.47±0.60 0.156 0.877 1.20±0.60 1.44±0.42 2.149a0.035白细胞(×109/L) 5.11±1.46 4.86±1.26 0.850 0.398 3.81±1.19 4.55±2.08 2.025a0.047血小板(×109/L) 183.64±89.82 210.42±63.71 1.595 0.115 150.42±89.82 187.64±63.71 2.216a0.030血红蛋白(g/L) 112.00±12.00 116.70±17.84 1.433 0.156 99.77±17.65 108.55±17.66 2.306a0.024

3 讨论

恶性胸腹水患者常因胸腹水导致呼吸困难、恶心、胸闷、纳差呕吐，严重影响生活质量，甚至威胁患者生命。传统治疗胸腹水的方法，如反复穿刺抽除液胸腹液、限制患者水钠摄入、使用化疗药物等，虽能起到一定疗效，但对患者生活质量影响较大，甚至有副作用[8]。研究报道，恶性肿瘤患者产生胸腹水的原因主要包括：(1)肿瘤迁移或浸润到胸腹部，刺激血管内皮生长因子(VEGF)，血管通透性增强，大量胸腹水沉积[9]；(2)胸腹腔血管通透性增强，腔内蛋白浓度升高，腔内外渗透压差异增大，大量液体涌入渗透压高的胸腹腔内，进而造成胸腹积水[10]。因此，血管内皮因子与胸腹积水的产生关系密切，抑制胸腹积水产生的关键是抑制血管内皮因子作用。重组人血管内皮抑制素作用于内皮细胞，能有效抑制血管内皮细胞的分化、增殖并诱导其凋亡，进而抑制VEGF水平升高[11]。有文献报道重组人血管内皮抑制素可有效抑制动物肿瘤腹水量[12]。本研究发现，采用重组人血管内皮抑制素的观察组患者治疗两周后胸腹水治疗有效率为76.7%，明显高于未使用重组人血管内皮抑制素的对照组(有效率为30.2%)。

对癌症患者健康的评价，仅关注其生理状况是远远不够的，我们更应注重患者精神上乃至社会生活上的健康问题[13]。我院参考欧洲癌症治疗与研究组织制定的生存质量问卷表，对所观察的恶性胸腹水患者治疗前后生活质量进行评估，该调查表综合患者生理、心理乃至社会等多个层次全方位对其生活质量进行评估。结果发现，采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗的观察组患者在心理、生理以及社会等多个方面的生活质量均优于对照组患者，且两组的差异具有统计学意义(P＜0.05)。由此可见，重组人血管内皮抑制素对恶性胸腹水患者的生理状态及心理情绪方面均有明显的改善作用，提高患者生活质量。

化疗药物主要通过诱导肿瘤细胞凋亡或抑制肿瘤细胞生长来发挥疗效[14]，但传统化疗药物选择性较低，对人体正常细胞具有一定杀伤力[15]。因此，在肿瘤患者化疗治疗中血常规变化的监测是必不可少的。研究发现，采用顺铂治疗肿瘤患者时，患者淋巴细胞、白细胞、血小板以及血红蛋白较治疗前明显降低，主要由于顺铂结构类似于双功能烷化剂，在细胞DNA复制过程中发挥抑制作用，且抑制作用具有非特异性，对正常细胞及肿瘤细胞均有抑制效果，且在细胞周期的各个时段均发挥疗效[16]。因此，采用顺铂治疗时会出现白细胞、血小板水平的降低。而研究中采用重组人血管内皮抑制素的观察组患者，其淋巴细胞、白细胞、血小板以及血红蛋白在治疗后降低程度低于对照组，说明重组人血管内皮抑制素对于人体血液功能方面的影响要低于顺铂，用药安全性优于对照组。

综上所述，采用重组人血管内皮抑制素联合顺铂对恶性胸腹水患者不仅对胸腹水有明显的治疗效果，还可以改善患者心理及生理上痛苦，且对患者血常规功能的影响较低，值得在今后临床当中推广。

[1]Sekiguchi Y,Shirane S,Imai H,et al.Response to low-dose bortezomib in plasma cell leukemia patients with malignant pleural effusion and ascites:a case report and a review of the literature[J].Intern Med,2012,51(11):1393-1398.

[2]Novoa-Vargas A,Sánchez-Bautista K,Coudillo-Luna I.Malignant arrhenoblastoma.case report and literature review[J].Ginecol Obstet Mex,2011,79(1):45-51.

[3]周琴,左明焕,李泉旺,等.基于中药寒热属性理论使用华蟾素治疗恶性胸腹水的临床研究[J].北京中医药大学学报(中医临床版), 2013,20(1):11-14.

[4]Mitra K,Gautam S,Kondaiah P,et al.The cis-Diammineplatinum(II) complex of curcumin:a dual action DNA crosslinking and photochemotherapeutic agent[J].Angew Chem Int Ed Engl,2015,54(47): 13989-13993.

[5]Liu GF,Chang H,Li BT,et al.Effect of recombinant human endostatin onradiotherapy for esophagus cancer[J].Asian Pac J Trop Med,2016,(1):86-90.

[6]周际昌.实用肿瘤内科治疗[M].北京:北京科学技术出版社,2010: 442-446.

[7]姜宝法;徐涛;刘春晓,等.胃癌患者生活质量问卷(QLQ-STO22)中文版的制定[J].中国心理卫生杂志,2015,19(5):310-312.

[8]Jiang L,Li P,Gong Z,et al.Effective treatment for malignant pleural effusion and ascites with combined therapy of bevacizumab and cisplatin[J].Anticancer Res,2016,36(3):1313-1318.

[9]Nassiri AA,Lotfollahi L,Bakhshayeshkaram M,et al.Renal lymphangiectasia:a curious cause of pleural effusion[J].Tanaffos,2015, 14(3):213-216.

[10]Oldrini G,Renard-Oldrini S,Vogin G,et al.Ascites,pleural effusionand ovarian lesion[J].Presse Med,2015,44(10):1076-1078.

[11]Ferician O,Cimpean AM,Avram S,et al.Endostatin effects on tumor cells and vascular network of human renal cell carcinoma implanted on chick embryo chorioallantoic membrane[J].Anticancer Res, 2015,35(12):6521-6528.

[12]Li ZN,Yuan ZF,Mu GY,et al.Augmented anti-angiogenesis activity of polysulfated heparin-endostatin and polyethylene glycol-endostatin in alkali burn-induced corneal ulcers in rabbits[J].Exp Ther Med,2015,10(3):889-894.

[13]陈南燕.心理干预对乳腺癌术后化疗患者生活质量影响的研究[J].海南医学院学报,2011,17(6):848-850.

[14]Schmidt M.Dose-dense chemotherapy in metastatic breast cancer: shortening the time interval for a better therapeutic index[J].Breast Care(Basel),2016,11(1):22-26.

[15]Chaveli-López B,Bagán-Sebastián JV.Treatment of oral mucositis due to chemotherapy[J].J Clin Exp Dent,2016,8(2):e201-209.

[16]Wilson JJ,Lippard SJ.In vitro anticancer activity of cis-diammineplatinum(Ⅱ)complexes with β-diketonate leaving group ligands [J].J Med Chem,2012,55(11):5326-5336.

Effect of recombinant human endostatin combined with cis-Diammineplatinum on malignant pleural effusion and ascites.

CHANG Na1,FU Wen-juan1,WANG Shuai2,LI Yan-yan2,ZHU Xiao-ju3,TONG Ling2,LIU Su-yan2. 1.Radiochemical Division V of Department of Oncology,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA; 2.Department of Pharmacy,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA;3.Department of Gynecology, Traditional Chinese Medicine Hospital of Leting,Tangshan 063600,Hebei,CHINA

ObjectiveTo observe the effects of recombinant human endostatin combined with cis-Diammineplatinum on malignant pleural effusion and ascites.MethodsA total of 86 cases of patients with malignant pleural effusion and ascites,who admitted to Tangshan People's Hospital from October 2013 to October 2015,were selected and randomly divided into the treatment group(received endostatin combined with cis-Diammineplatinum therapy)and the control group(received cis-Diammineplatinum therapy),with 43 cases in each group.Two weeks were taken as a course. The therapy effects,blood routine examination and life quality of the two groups were compared after a course of treatment.ResultsThe therapy effects of the treatment group(76.7%)were significantly better than those of control group (30.2%),P＜0.05.The lymphocytes,white blood cells,platelet,hemoglobin of the treatment group were significantly higher than those of the control group,with(1.44±0.42)×10-9/L vs(1.20±0.60)×10-9/L,(4.55±2.08)×10-9/L vs(3.81±1.19)× 10-9/L,(187.64±63.71)×10-9/L vs(150.42±89.82)×10-9/L,(108.55±17.66)g/L vs(99.77±17.65)g/L,respectively,P＜0.05. The life quality in treatment group were significantly better than that in the control group(P＜0.05).ConclusionEndostatin combined with cis-Diammineplatinum can not only has a good therapy effect on the patients with malignant pleural effusion and ascites,but also can improve the quality of life of patients,with lower effect on patients'blood routine examination simultaneously.It is worthy of clinical promotion.

Recombinant human endostatin;cis-Diammineplatinum;Malignant pleural effusion and ascites;Effect

R730.6

A

1003—6350（2016）20—3325—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.019

2016-04-17)

河北省唐山市科技计划项目(编号：15130234a)

常娜。E-mail：changna03@163.com