邹晓荣，卢晓昭，李芳，吴雅岚，李照辉，徐丽娟

(中国人民解放军第323医院肾病内科，陕西 西安 710054)

ACEI联合ARB对维持性血液透析患者CRP、IL-1和IL-6的影响

邹晓荣，卢晓昭，李芳，吴雅岚，李照辉，徐丽娟

(中国人民解放军第323医院肾病内科，陕西 西安 710054)

目的 探讨联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)对维持性血液透析(MHD)患者C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-60)的影响。方法选取2012年2月至2014年12月期间在解放军第323医院肾病血透中心治疗的无明显感染症状的MHD患者50例，口服盐酸贝那普利10 mg/d和厄贝沙坦150 mg/d，于用药前和用药1、3、6个月测量血压、血红蛋白、血浆白蛋白、Kt/V值、残余尿量，检测炎症指标CRP、IL-1、IL-6水平，统计分析各项指标差异。结果42例患者入组获得分析数据。服药6个月时血红蛋白、血浆白蛋白均呈现升高趋势，与用药前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；服药3、6个月时，CRP显著降低，与用药前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；IL-1和IL-6水平在1、3、6个月均表现出降低趋势，与用药前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；服药期间Kt/V值、残余尿量无显著变化(P＞0.05)。结论联合应用ACEI和ARB类药物可降低血液透析患者的CRP、IL-1和IL-6水平，可能对改善患者微炎症状态带来益处。

维持性血液透析；血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；C-反应蛋白；白细胞介素-1；白细胞介素-6

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是慢性肾衰竭患者延长生命、提高生存质量的有效方法。近年研究发现，30%～50%的MHD患者体内存在微炎症(microinflammatory)反应，表现为血清中CRP、IL-1、IL-6等炎症相关分子水平持续升高，导致MHD患者生活质量下降、心脑血管并发症增多、死亡率居高不下[1]。Kovaes等[2]研究发现，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)水平升高是导致微炎症状态的重要因素，而使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)类药物能减少微炎症反应。Gamboa等[3]报道，ACEI类药物雷米普利或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker， ARB)缬沙坦单独应用均能抑制透析患者的微炎症状态。当前尚缺乏更为系统的探讨上述药物影响MHD患者微炎症状态的研究，尤其是两类药物的联合应用尚无报道。自2012年起，笔者在MHD患者中联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物，观察其对患者体内炎症指标CRP、IL-1、IL-6的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取中国人民解放军323医院肾病血透中心2012年2月至2014年12月期间收治的维持性血液透析患者50例，其中男性28例，女性22例，平均年龄(52.8±8.42)岁，平均透析时间(21.5±7.8)个月，稳定透析6个月以上，均使用6LR聚酰胺膜透析器，2周透析5次，每次4.0～4.5 h。所有患者每个月接受一次血液透析滤过治疗，采用FX60透析器(费森尤斯)。在观察起始前1个月，所有患者透析Kt/V值均大于1.2，无双下肢明显水肿，无心脏增大。原发基础疾病中，糖尿病性肾病22例，慢性肾小球肾炎12例，高血压性肾病7例，间质性肾炎5例，多囊肾3例，其他1例。所有患者入选前3个月内未使用过ACEI和ARB类药物，在未调整其他降压药物基础上口服盐酸贝那普利(洛汀新)10 mg/d和厄贝沙坦(安博维)150 mg/d。

1.2 观察指标与检测方法 分别记录服药前、服药1个月、服药3个月、服药6个月患者血压、血红蛋白、血浆白蛋白、透析Kt/V值、残余尿量、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6 (IL-6)，将患者服药前与服药后1、3、6个月各项指标分别进行比较。血红蛋白使用西门子公司血细胞分析仪检测，血浆白蛋白使用西门子公司生化分析仪检测，Kt/V值使用贝朗数字化透析系统检测，hs-CRP用透射免疫比浊法测定，试剂盒购自罗氏公司，IL-1和 IL-6采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定，试剂盒购自宁波美康生物科技有限公司。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间两两比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 入组情况 观察过程中有2例患者出现明显临床感染症状(肺部感染和肠胃炎)，2例因服用ACEI+ARB类药物后血压过低，4例因干咳不能耐受而退出实验，最终共42例患者完成检测。

2.2 患者服药前后各项指标比较 与服药前相比，服药后1、3、6个月42例患者收缩压和舒张压差异有统计学意义(P＜0.05)。血红蛋白和血浆白蛋白较前有所上升，在6个月时差异有统计学意义(P＜0.05)。服药前后各时间段透析Kt/V值、残余尿量差异无统计学意义(P＞0.05)。hs-CRP在服药后3、6个月与服药前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。IL-1水平在服药后1、3、6个月出现降低趋势(P＜0.05)，而IL-6水平同样显著降低(P＜0.05)，见表1。

表1 患者服药前后各项指标比较(±s)

表1 患者服药前后各项指标比较(±s)

注：服药前与服药后1个月、3个月、6个月比较，aP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

时间服药前服药1个月服药3个月服药6个月IL-6(pg/mL) 145.9±45.16 120.5±24.48a109.6±27.77a112.1±26.93a收缩压/舒张压(mmHg) 152.6±12.35/83.95±16.18 148.7±10.37/73.90±12.77a145.8±9.74/72.90±11.43a144.7±9.12/73.52±10.94a血红蛋白(g/L) 100.3±12.75 101.9±12.29 105.6±14.06 109.9±11.86a血浆白蛋白(g/L) 40.95±4.00 40.26±4.25 43.09±4.50 43.59±3.95aKt/V值1.24±0.02 1.24±0.02 1.24±0.03 1.24±0.02残余尿量(mL) 113.6±21.81 114.3±18.98 111.4±21.40 120.1±18.40 hs-CRP(mg/mL) 7.16±2.85 8.16±2.80 5.13±1.67a2.90±0.85aIL-1(pg/mL) 213.2±24.29 200.3±19.10a187.1±18.90a184.8±15.01a

3 讨 论

慢性肾衰竭患者体内普遍存在微炎症状态(microinflammatory stage)[4-5]。微炎症状态指患者全身或者局部无明显急性临床感染症状，但其体内却存在持续低水平的炎症，表现为炎性因子如IL-1、IL-6、IL-10、hs-CRP、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等持续轻度升高，它和MHD患者心脑血管事件的高发生率、高病死率密切相关，是预防慢性肾衰竭患者长期并发症的关键[4，6]。近年有学者研究报道MHD患者的微炎症状态是造成促红细胞生成素(EPO)低反应性或EPO抵抗的主要原因，持续微炎症状态与MHD患者血清白蛋白降低、长期营养不良状态密切相关[7]。

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要活性物质。近年发现AngⅡ与炎症信号密切相关，AngⅡ活性升高可诱导单核细胞活化，促进巨噬细胞和血管平滑肌细胞分泌炎症相关因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等，具有明显的致炎作用[8]。MHD患者的外周血与透析膜或者透析液中污染的内毒素长期接触，是导致微炎症状态的重要因素，而AngⅡ诱导的炎症反应在其中发挥了重要效应[9]。有研究显示MHD患者使用AngⅡ转换酶抑制剂ACEI类药物或者AngⅡ受体抑制剂ARB类药物后，CRP、TNF-α都有所下降[2，10]。 Gamboa等[3]研究显示MHD患者联用ACEI和ARB类药物3个月后可下调体内IL-6、IL-10水平，减轻血管内皮功能障碍、氧化应激和体内微炎症状态，从而减少MHD患者的心血管事件相关病死率。

本研究在以往研究基础上联合应用ACEI和ARB类药物，多点观察了MHD患者体内微炎症状态改变情况。结果表明，MHD患者在未调整其他降压药的前提下口服盐酸贝那普利和厄贝沙坦，血压改善较为明显。服药1、3、6个月时血浆中炎症因子IL-1和IL-6水平与服药前比较均有不同程度下降，hs-CRP则在3、6个月下降明显。服药6个月时，血红蛋白和血浆白蛋白较前明显上升，而服药前后透析Kt/V值、残余尿量无显著变化。表明ACEI联合ARB类药物确能起到明显的抗炎作用，减轻MHD患者体内微炎症状态，提高血清白蛋白，改善贫血、营养不良状态，可能对患者心脑血管稳定性起到积极作用。因实验时间较短，对患者的长期生存率方面缺乏明确的跟踪，下一步将继续观察。值得注意的是，联合应用ACEI和ARB类药物可导致个别患者血压下降过快，有低血压、脑梗塞、心肌梗塞的风险，故应个体化应用此方案。

[1]Qureshi AR,Alvestrand A,Divino-Filho JC,et al.Inflammation,malnutrition,and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialy-sis patients[J].Am Soc Nephrol,2002,13(1s):28-36.

[2]Kovaes I,Toth J,Tarjan J,et al.Correlation of flow mediated dilation with inflammatory markers in patients with impaired cardiac function,beneficial effects of inhibition of ACE[J].Eur J Heart Fail, 2006,8(5):451-459.

[3]Gamboa JL,Pretorius M,Todd-Tzanetos DR,et al.Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin-receptor blockade on inflammation during hemodialysis[J].Am Soc Nephrol,2012,23(2):334-342.

[4]Schǒmig M,Eisenhardt A,Ritz E.The microinflammatory state of uremia[J].BloodPurif,2000,18(4):327-332.

[5]姜惠芳,彭兰芬,张月,等.阿托伐他汀和厄贝沙坦对血液透析患者营养不良-微炎综合征的影响[J].海南医学,2010,21(11):1-2.

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[7]王纫秋.维持性血液透析患者微炎症状态对促红细胞生成素疗效的影响[J].国际病理科学与临床,2013,33(4):296-299.

[8]陶瑾.维持性血液透析患者微炎症状态的临床研究[J].中国现代医学杂志,2014,24(4):84-87.

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[10]王玉梅,姚丽,荆焰,等.维持性血液透析患者微炎症状态的特点及厄贝沙坦的疗效[J].甘肃医药,2012,31(6):452-454.

Effects of angiotensin converting enzyme inhibitor combined with angiotensinⅡreceptor blocker on CRP,IL-1 and IL-6 in patients with maintenance of hemodialysis.

ZOU Xiao-rong,LU Xiao-zhao,LI Fang,WU Ya-lan,LI Zhao-hui,XU Li-juan.Department of Kidney Internal Medicine,the 323rdHospital of Chinese PLA,Xi'an 710054,Shaanxi, CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of combined application of angiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI)and angiotensinⅡreceptor blocker(ARBs)drugs on the expression of C-reactive protein(CRP),interleukin-1(IL-1)and interleukin-6(IL-6)in patients with maintenance of hemodialysis(MHD).MethodsFrom Feb. 2012 to Dec.2014,fifty MHD patients without obvious inflammation were recruited and treated with Benazepril hydrochloride(10 mg/d)and Irbesartan(150 mg/d)orally in our hospital.Blood pressure,hemoglobin,plasma albumin,residual urine volume,Kt/V value,and cytokines CRP,IL-1 and IL-6 at the start point of the study and 1,3 and 6 months after therapy were examined and compared.ResultsForty-two patients were followed in the study.Compared with the indexes before treatment,both hemoglobin and plasma albumin levels were significantly increased at 6 months after treatment(P＜0.05).CRP was significantly decreased at 3 months and 6 months after treatment(P＜0.05).IL-1 was significantly decreased at 1,3 and 6 months after treatment(P＜0.05),and similar results were also found in IL-6(P＜0.05).No significant differences were found in Kt/V and residual urine volume after treatment(P＞0.05).ConclusionCombined application of ACEI and ARB can reduce the inflammatory cytokines,such as CRP,IL-1 and IL-6,and thus will be beneficial for the control of micro-inflammation in maintained hemodialysis patients.

Maintenance hemodialysis;Angiotensin converting enzyme inhibitor;AngiotensinⅡ receptor blocker;C-reactive protein;Interleukin-1;Interleukin-6

R459.5

A

1003—6350（2016）20—3293—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.008

2016-02-24)

陕西省科技研究社发攻关项目（编号：2012SF2-24）

徐丽娟。E-mail：xulijuan323@163.com