张志仁 杨希凡 王 晗



药品生产质量管理规范现场检查中质量风险管理的应用

张志仁 杨希凡 王 晗

【摘要】近十几年来，我国才逐渐开展药品生产质量管理规范（GMP）认证。目前，绝大多数的制药企业大多经历了两次药品GMP认证，表示药品GMP实施的水平明显提高。但是，在认证检查的过程中，部分检查员的知识结构无法满足新版药品GMP现场检查的要求。检查员检查能力提高需要长期积累，在短时期内得到迅速提升存在困难。在这种形势下，为了进一步满足药品GMP现场检查过程中的相关要求，提升整个制药行业在质量管理方面的综合水平，本研究将围绕质量风险管理在药品GMP现场检查中的应用展开综述。

【关键词】药品生产质量管理规范现场检查；质量风险管理；应用

吉林省食品药品认证中心，吉林长春 130062

GMP就是药品生产质量管理规范，也是世界范围内一种公认的保障药品生产质量的有效制度。GMP现场检查则是确保药品生产中，GMP执行的主要方法。制定科学有效的检查方案，并贯彻落实，将行政资源的有效性最大程度地发挥出来，是目前药品监督管理部门的一项重要任务。为了提高药品监督管理水平，本研究将从以下方面展开论述。

1 质量风险管理概述

1.1 质量风险管理的概念 风险是发生某一特定危害情况的可能性和后果的严重性组合。在这一概念的基础上，所谓质量风险管理是指，在产品的生命周期中，关于对药品质量的风险进行评估、控制和分析的一系列过程。在药品的质量管理体系中，质量风险管理是非常重要的组成部分，也是一种有效的管理方法[1]。

目前，风险管理的概念已广泛应用到社会的各行各业中。2002年，美国食品药品监督管理局（FDA）最早提出了质量风险管理的概念，欧盟也在2008年提出了这一理念。经过十几年的发展，包括美国FDA、欧盟、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）等国际组织和药品管理部门在内，药品风险管理理念逐渐兴起，并成为世界各国进行药品监督管理的重要方法和未来的发展方向。之所以采用药品风险管理方法，主要是为了对药品管理中隐藏的质量隐患进行提前识别，以便采取相应的纠正及预防措施，保护公共用药的安全性。

1.2 质量风险管理的意义 在药品GMP现场检查中应用质量风险管理具有非常重要的作用，主要表现在如下两个方面：一方面，有助于在充分认识药品质量管理风险的基础上，制定科学有效的管理计划；另一方面，能够对药品资源进行合理的分配。一般在药品GMP现场检查中，通常只会安排3名检验员，而且需要在3 d左右，对整个制药企业质量体系管理水平进行准确、客观、合理以及全面的评价。在这种情况下，人力资源和时间资源非常有限。如果不能对这些十分有限的资源进行科学计划及合理的分配，是不可能完成药品GMP检查的。以往，采用的是全面但是不够深入的检查方式，所以无法及时发现制药企业在质量管理中存在的缺陷和问题，导致药品质量事故的频频发生。在药品GMP中实施质量风险管理，能够有效预防上述问题的发生。

2 我国药品GMP现场检查存在的问题

以冻干制剂药品为例，这类药品属于无菌制剂的范畴，而且不是最终的灭菌制剂，在临床治疗和使用过程中，往往会直接进入人体，此类药品可以直接用于静脉注射。另外，冻干制剂药品并非具有较强的稳定性，不能逐一检验瓶中是否存在异物或者不溶性的微小颗粒。从此类药品的特点来看，主要质量风险有如下三种：①微生物污染。这种质量风险的发生率虽然不高，但是会产生非常严重的危害。如果药品中的微生物没有被彻底清除，就会导致药品遭受毒素的污染，从而产生药品污染。以著名的“欣弗”事件为例，最主要原因是没有确保药品的无菌性，导致药品交叉污染。②药品中存在可见异物和不溶性的微小颗粒，使药品不合格。这类风险的发生率较高，但是大部分可以及时发现，所以产生的危害略低于第一种。③药品主要成分含量不达标或超标等，这种风险的发生率较高，但是不会对人体健康造成太大的伤害。此类风险发生的主要原因是药品性质不稳定而引起的。

3 质量风险管理在药品GMP现场检查中的应用

3.1 在硬件设施检查中的应用 在药品GMP现场检查中，应用质量风险管理对硬件设备进行检查的主要内容包括：①检验药品洁净室的设计和布局是否符合规范要求，同时需要注意合理设置无菌区，确保百级区的面积适合药品生产需求，送排风量符合要求。洁净厂房及良好空调系统可以最大程度地降低暴露生产工序被污染的风险。②应用质量风险管理对隧道中烘箱以及胶塞清洗机的安装进行检验——是否符合安装标准，压力差值设置的参数是否处于合理范围内。合理的压差应当为灌装间超过隧道烘箱，同时隧道烘箱应当超过洗瓶间。③设备在安装过程中是否与相关规定相符，流程是否处于合理的状态，尤其是在安装除菌滤器时，是否与相关规定标准相符，至少需要保证安装除菌过滤器的位置为无菌区。④注射用水系统与纯化水系统是否可以有效对微生物污染进行防范，主要观察管道在安装过程中是否出现死角状况，系统是否处于密闭状态，还要重视呼吸器、取样点的安装是否符合相关规定的要求[2]。

3.2 在药品操作人员和管理检验中的应用 ①需要对操作人员的培训经历进行检查，不仅要仔细核对相关的培训记录，还应在药品的生产现场对重要岗位操作人员的熟练程度进行细致观察与考核。另外，无菌灌装区的操作人员也应该参与培养基模拟灌装试验。②包括工器具、洁具、消毒液等在内，无菌区域中的物品都应当进行严格的检查，保证进入无菌区的物品均经过严格的灭菌处理，使其符合无菌要求[3]。③每次使用除菌过滤器前与使用除菌过滤器后，都应当对其进行起泡点测试，一定条件下应当使操作人员在现场进行相应的操作与处理，例如：重复使用滤器，是否进行编号、编号是否合理、是否对使用次数作出相应的规定，禁止混用不同的产品，避免出现药品交叉污染状况。④配液岗位，对物料标识的完整性及准确性进行检查，还要检查操作人员是否按照相关规定进行复核。需要注意的是，现场是否存在没有进行标记的物料，检查尾料的处理是否合理，预防药品交叉污染状况的出现。对配液温度是否符合工艺规程的要求进行严格检查，以此避免药品出现降解状况。⑤对于配置到冻干机开机的最大允许时间是否进行验证及规定，规定时间是否有验证数据作为支撑，防止药品降解造成相关物质超标或者含量不合格状况出现。⑥在动态微生物监测的检查中，其位置和暴露时间为质量检验的主要内容。⑦进入无菌区的操作人员更衣程序是否合理，手、肘、胸等部位是否定期检查微生物污染，并有汇总分析。⑧检查冻干曲线是否符合工艺规程的要求，特别是一些关键控制点，如预冻温度和时间、升温速率和真空度、保温温度和时间、冻干终点的判断等。温度探头的分布和探头的位置是否合适。冻干曲线的控制是否准确直接影响产品外观，同时也可能对产品的复溶性有影响。⑨在洁净室的环境检测中，主要的检查内容是取样点的分布及摆放位置，是否科学合理，符合规定。

4 结束语

综上所述，本研究首先对质量风险管理的内涵及其在药品GMP现场检查中的重要作用进行了分析和说明，然后以冻干制剂药品为例，简单阐述了药品GMP现场检查中存在的主要问题，最后详细讨论了质量风险管理在药品GMP现场检查中的应用方法，以期为提高药品监管质量提供依据。应用质量风险管理过程中需要注意的是，在进行药品质量分析时，一定要根据被检查制药企业生产药品的具体工艺情况进行分析，明确具有高风险的药品和相关的高风险因素。在分析不同药品的质量风险时，还应对给药的方式、药品的活性强度、药品的稳定性、药品的生产技术等因素进行综合考虑。其他剂型的检查也可通过质量风险分析，确定检查重点和检查计划，使检查工作能够事半功倍。因此，良好的质量风险控制能够降低药品的危害，还能提高企业的药品生产及质量管理水平。

参考文献

[1] 陈慧萍.质量风险管理在药品GMP认证检查中的应用[J].中国药品标准,2010,6(26):411-413.

[2] 吴生齐,邹毅,孙京林,等.药品生产企业质量保证系统运行情况调研[J].中国药事,2014,9(14):945-949.

[3] 赵敏.新版GMP在无菌药品生产质量管理中细节问题的应用[J].机电信息,2012,8(21):33-35,39.

【中图分类号】R954

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.04.093