中药调节大肠癌患者免疫功能的研究进展

2016-01-09杨迪迪,王振宜,李琦

吉林中医药 2015年7期

中药调节大肠癌患者免疫功能的研究进展

杨迪迪1，王振宜1，李琦2*

(1.上海市上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肛肠科，上海 200437；

2.上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203)

摘要：目的免疫失调是影响肿瘤发生发展、复发转移的重要因素，是大肠癌治疗重要的靶点。从中药调节大肠癌免疫功能进行探讨，为临床治疗提供依据。方法从单味中药、中药复方、有效成分、中药联合化疗等方面系统综述中药调节对大肠癌特异性和非特异性免疫功能影响的研究进展。结果大肠癌患者的特异性免疫、非特异性免疫均有失调，中药治疗对两方面皆有显著调节作用。结论中药在大肠癌的治疗方面除具有改善临床症状、提高生活质量、延长生存期方面作用外，在免疫调节方面具有毒副作用小、双向调节的独特优势。

关键词：中药；大肠癌；免疫功能；双向调节；特异性免疫

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.07.032

中图分类号：R735.34文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)07-0753-04

基金项目:国家自然基金资助项目(81473478)；上海市中医药事业发展三年行动计划(ZYSNXD-YL-YSK008)。

作者简介:杨迪迪(1988-)，女，硕士研究生，主要从事中西医结合治疗良性肛门大肠病研究。

收稿日期:(责任编辑：张瑞彬2014-10-30)

*通信作者:李琦，电话-(021)20256517，电子邮箱-lzwf@hotmail.com

Regulating immune function in patients with colorectal carcinoma by traditional Chinese medicine

YANG Didi1,WANG Zhenyi1,LI Qi2*

(1.Anal-Intestinal Department,Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine Affiliated to

Shanghai University of TCM,Shanghai 200437,China;

2.Oncology Department,Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 201203,China)

Abstract:ObjectiveImmunity dysfunction is one of the important factors for tumor genesis,growth,recurrence and metastasis,and it is the important target in the treatment of colorectal cancer by using Traditional Chinese Medicine.Studying immune regulation of colorectal cancer by TCM,to provide thebasis data for clinical treatment.MethodsThe thesis mainly expounds the progress of regulating immune function in patients with colorectal carcinoma by single Chinese herbal medicine,compound Chinese herbal medicine,active ingredient,Chinese herbs combined with chemotherapy from two aspects,that is,the specific immunity and the nonspecific immunity.ResultsThe specific immunity and the nonspecific immunity immunity of patients with colorectal carcinoma are affected,Chinese medicine treatment has obvious regulation.ConclusionTCM is in addition to improve the clinical symptoms,improve life quality,prolong the survival function,espescially it has the unique advantage of small toxic effect and bidirectional regulation in immune regulation.

Keywords:traditional Chinese medicine;colorectal cancer;immune;bidirectional regulation;specific immunity

大肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一,病死率位居西方发达国家恶性肿瘤死亡率的第2、3位[1]，在我国发病率已跃居第4位[2]。随着人们对减轻痛苦、提高生存质量的要求日益迫切，中药在调节大肠癌免疫功能方面具有毒副作用小、免疫双向调节的优势愈发凸显。笔者对近年来中药调节大肠癌患者免疫功能的研究进行探讨，为临床治疗提供依据。

1免疫功能变化

大肠癌患者免疫功能随着肿瘤的进展出现不同程度失调。姬清华等[3]发现大肠癌患者T淋巴细胞亚群CD4+及CD4+/CD8+比值下降、CD8+细胞值显著增高，NK细胞活性显著降低，且与临床分期呈正相关性，提示大肠癌患者细胞免疫功能紊乱，并随病情进展及肿瘤转移而加重。高斌贝等[4]发现大肠癌患者Th1、Th2细胞因子表达水平升高，Th1/Th2比例倒置。张德祥等[5]发现大肠癌患者NKT细胞比例较健康人增多且处于活化状态，NK细胞比例减少且处于抑制状态，表明两种细胞的比例变化可能直接参与大肠癌的产生及发展。表皮生长因子受体与细胞恶变、肿瘤细胞增殖侵袭、转移、肿瘤血管生成以及凋亡抗性密切相关，多名学者研究表明其在结直肠癌中有过量表达，这为大肠癌治疗提供了一个理想靶点。随着大肠癌的发展，机体的特异性和非特异性免疫均有显著的紊乱与失调，这构成了大肠癌发展过程中恶性转化链中的重要一环。因此，调节大肠癌患者免疫功能对疾病治疗具有重要意义。

2特异性免疫

2.1单味中药及有效成分100%白花蛇舌草水煎液可明显促进小鼠淋巴细胞增殖及相应B和T淋巴细胞功能[6]。人参皂甙Rg3可明显减轻环磷酰胺对PP结面积的影响，使荷瘤鼠环磷酰胺抑制的CD4+细胞百分比显著增加，明显改善肠道黏膜淋巴细胞的免疫功能[7]。三氧化二砷、川芎嗪、黄芪、氧化苦参碱、猪苓多糖、青蒿琥酯6种中药制剂，均可使结直肠癌细胞所致T细胞免疫抑制发生一定程度下调,部分消除或完全摆脱肿瘤细胞免疫抑制，川芎嗪对CD3+表达抑制的下调作用最强，完全消除表达抑制同时进一步促进表达且维持时间久；黄芪对NK杀伤抑制的逆转作用最强[8]。建议临床上T、NK细胞免疫功能均有抑制的患者联合扶正祛邪及活血化瘀类抗瘤药物治疗。墓头回总甙片可明显增强大肠癌患者的免疫功能，提高生存期生活质量[9]。高剂量的黄芪总提取物能提高T淋巴细胞的转化，增高血清IgG、IgM含量，降低CD8+[10],提示黄芪对T细胞介导的免疫和体液免疫均有失调者应会取得较好疗效。综上，单味中药及其有效成分的应用具有针对性强的特点，适合调节特定免疫指标需求较高的患者使用。

2.2中药复方

2.2.1复方单独应用邹海萍等[11]发现口服肠宁方对脾虚湿热型晚期大肠癌患者CD4+/CD8+和生活质量有一定的改善作用。于庆生等[12]发现健脾生化汤能够缓解化疗造成的免疫抑制，并能促进大肠癌患者免疫功能增强。陆敏[13]发现健脾益气药物可使对照组晚期胃肠癌患者治疗后CD4+、NK细胞下降，观察组CD4+无明显变化、NK细胞有所升高。提示健脾益气中药配合加减，能提高患者生存质量、改善中医症候、改善患者的细胞免疫功能。

2.2.2复方联合化疗加味四君子汤可提高化疗患者CD4+、CD4+/CD8+水平[14]。扶正抗癌方明显改善患者CD3，CD4及CD19细胞数值，重建患者受损的免疫功能，对细胞免疫及体液免疫功能有促进作用，有利于机体的康复[15]。联用消癌解毒方的化疗患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+数量及NK活性明显高于对照组[16]。艾迪注射液能够克服机体因手术打击而导致术后早期免疫力普遍降低的缺陷，迅速提高肠癌患者术后早期机体的特异性免疫功能[17]。参苓白术汤可提高大肠癌术后患者CD3+、CD4+及NK值，降低CD4+/CD8+比例[18]。肠癌康复汤可显著提高大肠癌手术后患者的T淋巴细胞亚群、NK细胞水平[19]。扶脾益胃方升高大肠癌术后化疗患者CD3+、CD4+T细胞数量，其具体作用机制有待于从其对肠道微生态的影响以及改善机体免疫等方面进一步深入研究[20]。

3非特异性免疫

3.1单味中药及有效成分黄芪能够显著提高大肠癌术后化疗患者的血清C3补体水平，降低循环免疫复合物水平和sIL-2R水平[21]。枸杞子多糖、猪苓多糖、茯苓多糖、灵芝多糖、黄芪多糖和当归多糖均可诱导树突状细胞(DC)成熟,刺激T细胞增殖和肿瘤杀伤[22]。罗勒多糖可增加DC CD80、HLA-DR的表达,具有促进DC成熟和增强抗原提呈的功能[23]。中药莪术的有效成分β2榄香烯能够使DC表达的CD40、CD86、IL-12均升高[24]，经其诱导处理的免疫反应强于未经处理的肿瘤细胞[25]。小檗碱可以增加LPS激活的巨噬细胞IL-12、IFN-γ表达[26],能促进DC和DC-CIK的增殖[27]。人参多糖可激活单核巨噬细胞和T淋巴细胞,诱导TNF-α和IFN-γ的生成，发挥免疫促进活性，调节肠道黏膜淋巴细胞功能[28]。需要注意，在一定的质量浓度下，其可引起肠上皮内和黏膜固有层的淋巴细胞的免疫功能低下，其机制有待于进一步研究。白花蛇舌草和仙鹤草能显著刺激小鼠单核细胞产生肿瘤坏死因子和IL-6的产生,通过刺激机体免疫系统抵抗肿瘤的生长[29]。二者毒副作用小、价格低廉、来源广泛,是较好的抗肿瘤中药制剂，有广泛的制药前景。环氧化合酶-2(COX-2)在结肠癌中高表达,抑制COX-2酶活性可以预防结肠癌的发生。从桂枝汤中分离出的单体桂皮醛对IL-1刺激大鼠脑微血管内皮细胞产生的COX-2活性有抑制作用，且呈现出一定的浓度依赖性[30]。翠云草总黄酮明显降低人结肠癌细胞COX-2mRNA水平[31]。苦参碱具有选择抑制COX-2基因转录、蛋白表达的作用[32]。白藜芦醇可以通过抑制蛋白激酶C信号传导途径抑制佛波酯介导的COX-2转录活性，从而抑制COX-2mRNA和蛋白的表达[33]。赤芍801是由中药赤芍的活性成分没食子酸经酯化反应而成的单体药物,高浓度时其可以抑制COX-2活性[34]。大蒜素对结肠癌细胞生长具有较强的抑制作用，机制与抑制端粒酶活性、COX-2基因的表达及下调核因子-κB活性有关[35]。大黄素能够通过抑制VEGFR酪氨酸激酶活性而抑制结肠癌生长[36]。以上中药成分均可降低致癌基因被激活的几率，若联合应用则对预防大肠癌的发生和转移有较好效果，适合应用于新药的开发，临床的应用前景广阔。

3.2中药复方

3.2.1临床研究参芪扶正注射液可增高红细胞C3b受体花环率及肿瘤细胞花环率，降低红细胞免疫复合物花环，明显改善红细胞免疫功能[37]。邹凌云[38]观察扶正减毒汤对大肠癌化疗患者的免疫调节作用,结果中药加化疗组NK细胞活性提高至(24.43±10.43)，对照组降为(14.79±5.45)，提示该药能显著增强患者的NK细胞活性。曾家耀等[39]研究消瘤汤对腹腔热灌注化疗肿瘤患者的影响，结果治疗组NK细胞活性提高至(27.8+9.27)%，对照组降为(18.4+8.22)%，表明消瘤汤联合腹腔热灌注化疗能有效改善NK细胞活性。

3.2.2实验研究中药复方益肠泰通过降低Mg-ATP酶,G-6-P酶的活性作用抑制人大肠癌细胞株增殖[40]。肺瘤平膏能够调节DC抗原递呈功能，提高机体的抗肿瘤免疫监视功能[41]。鞠宝玲等[42]研究四君子汤水提液与林可霉素治疗后肠道菌群、肠黏膜sIgA及肠组织IL-2的含量,发现四君子汤能扶植正常菌群生长、调整微生态失调，具有增强肠道局部免疫功能的作用。建议肠道菌群失调表现明显的大肠癌患者使用四君子汤，治疗具有针对性。中药赵氏微调三号的抑瘤率为29.68%，能显著提高细胞因子IL-2、IL-4、γ-干扰素的水平，可使HT-29、LOVO大肠癌细胞发生凋亡[43]。

4小结

近年来，中医药在调整大肠癌患者免疫功能的临床和基础方面取得很大的进展，显示出一定的特色和优势，但也存在一些问题。中医药对大肠癌患者的免疫调节作用方面的研究不够系统，调节靶点不够具体，作用机制研究有待进一步深入。肿瘤免疫调节是一个十分复杂的生物学过程，在探讨中医药调节大肠癌免疫的作用和机制方面立足临床，开展多中心、随机对照的规范研究，并依靠免疫学和现代分子生物学技术从临床和基础方面进一步揭示中医药对大肠癌免疫调节作用和机制，提高中医药防治大肠癌的整体水平。

参考文献：

[1]REDANIEL M T,LAUDICO A,MIRASOL-LUMAGUE M R,et al.Cancer survival discrepancies in dveloped and developing countries:comparisons between the Philippines and the United States[J].Br J Cancer,2009,100(5):858.

[2]孙燕,沈琳,叶颖江.大肠癌靶向治疗进入个体化时代[J].医学研究,2009,38(6):1-2.

[3]姬清华,李国胜,张汝一,等.大肠癌患者T细胞亚群和NK细胞活性检测的意义[J].贵阳医学院学报,2010,35(1):47-49.

[5]张德祥,袁苏徐,管洪庚,等.手术后大肠癌患者NKT及NK细胞的变化[J].中国肿瘤生物治疗,2010,17(5):565-567.

[6]孟玮,刘志强,邱世翠,等.中药白花蛇舌草对小鼠免疫功能影响的初步研究[J].现代中西医结合,2005,14(2):163.

[7]吴皓,林洪生,裴迎霞,等.人参皂甙Rg3对荷瘤及环磷酰胺化疗小鼠黏膜免疫力影响[J].中国肿瘤,2006,15(6):369-371.

[8]崔贗,王润田,胡建军,等.抗肿瘤中药制剂逆转结直肠癌NK细胞免疫抑制的靶分子探讨[J].江苏医药,2011,37(5):509-512.

[10]许杜娟,陈敏珠.黄芪总提取物抗肿瘤作用及其机制研究[J].中华中医药,2006,21(12):771-772.

[11]邹海萍,朱玉芬,王德兴,等.肠宁方治疗脾虚湿热型晚期大肠癌38例观察[J].辽宁中医杂志,2006,33(9):1116-1117.

[12]于庆生,易维真,汪晓明,等.中药对大肠癌化疗期间免疫功能的影响[J].中国中西医结合外科,1997,3(2):73-75.

[13]陆敏.健脾益气法对晚期胃肠癌患者生活质量及细胞免疫功能的影响[J].陕西中医,2008,9(29):1130-1131.

[14]肖寒,杨进.加味四君子汤对大肠癌化疗患者的免疫促进作用[J].中国中西医结合杂志,2011,31(2):164-167.

[15]陆清昀.扶正抗癌方对大肠癌肿瘤患者免疫功能的影响[J].浙江中医药大学学报,2010,34(5):688-689.

完善法律法规。目前环湖地区生态旅游相关法律法规滞后,政府应完善相应的法律法规,通过立法规范生态旅游相关主体的行为,明确生态保护职责权限、管理程序。完善环湖地区生态补偿制度，以确保环湖地区生态旅游走上依法治理的道路。以可持续发展理论为指导思想、立足于青海省的实际情况，完善环湖地区的生态旅游法律法规,才能适应生态旅游的生态理念对立法提出的高要求;同时,借鉴国内其他省份、国外生态旅游发展比较成功的国家的经验和法律法规也是至关重要的。

[16]陈海彬,周红光,程海波,等.消癌解毒方对中晚期恶性肿瘤患者免疫功能的影响[J].南京医科大学学报(自然科学版),2009,29(9):1257-1259.

[17]侯冰宗,舒晓春,周少朋,等.中药艾迪注射液对大肠癌术后机体免疫功能的影响[J].第四军医大学学报,2008,29(10):933-935.

[18]李培训,贾英杰,贾彦焘,等.参苓白术汤加减改善胃癌大肠癌术后脾虚证的观察[J].天津中医学院学报,2005,24(3):151-152.

[19]李华山,李华宏,唐宗江,等.肠癌康复汤对大肠癌患者术后免疫功能的影响[J].中国中西医结合杂志,2000,20(8):580-582.

[20]吴国琳,余国友,李剑平,等.扶脾益胃方治疗大肠癌术后化疗患者的近期疗效及其对免疫功能的影响[J].中国中药,2010,6(35):782-785.

[21]孙玉琢,乔宝成,王魁,等.新鲜血浆和黄芪液对大肠癌术后免疫功能的影响[J].癌症,1998,17(1):68-69.

[22]单铁英,许忠新,苏安英.6种中药多糖对诱导树突状细胞成熟及刺激T细胞抗肿瘤作用的比较[J].实用医学,2009,25(22):3755-3757.

[23]郭文菁,杨美香,曲迅,等.罗勒多糖对树突状细胞表面分子表达的影响[J].中国免疫学,2006,22(9):827-829.

[24]杜桂清,孙光,郭连英,等.榄香烯复合瘤苗冲激的树突状细胞的功能研究[J].中国肿瘤生物治疗,2005,12(4):295-297.

[25]薛冰,施广霞,朴花,等.榄香烯处理瘤苗抗原致敏的树突状细胞的抗肿瘤效应研究[J].上海免疫学,2000,20(5):292-294.

[26]KANG B Y,CHUNG S W,CHO D,et al.Involvement of p38 mitogen-activated protein kinase in the induction of interleukin-12 p40 production in mouse macrophages by berberine,a benzodioxoloquinolizine alkaloid[J].Biochem Pharmacol,2002,63(10):1901-1910.

[27]危晓莉,王媚,潘佩蕾,等.小檗碱对DC-CIK增殖和杀瘤活性影响的初步研究[J].中国免疫学,2010,26(1):57-58.

[28]张皖东,吕诚,刘振丽,等.人参多糖和猪苓多糖对大鼠肠道黏膜淋巴细胞功能的影响[J].中草药,2007,38(2):221.

[29]李丽秋,张德慧,马淑霞,等.中草药白花蛇舌草等对实验性大肠癌作用机制的研究[J].中国微生态学,2008,20(3):224-225.

[30]郭建友,霍海如,刘洪斌,等.桂皮醛对IL-1刺激下脑微血管内皮细胞COX-1、COX-2活性及释放PGE2的影响[J].中药药理与临床,2005,21(6):16-18.

[31]孙颖桢,陈科力,刘震,等.翠云草总黄酮对结肠癌HT-29细胞COX-2mRNA表达的抑制作用[J].中国药师,2010,13(2):163-168.

[32]黄建,张鸣杰,邱福铭.苦参碱抑制大肠癌HT-29细胞环氧化酶-2表达的研究[J].中国中西医结合杂志,2005,25(3):240-243.

[33]赵璐,曾南.环氧化酶-2与中药抗炎作用的关系[J].中华中医药学刊,2008,26(1):102-103.

[34]蒋跃绒,殷惠军,陈可冀.赤芍801对小鼠巨噬细胞COX-1和COX-2活性、mRNA及蛋白表达的影响[J].中国药理学通报,2006,22(10):1188-1194.

[35]关文明,范饪,林庚金,等.大蒜素对结肠癌肠Lovo细胞端粒酶活性、环氧化酶-2及核因子-κB的影响[J].复旦学报(医学版)2004,31(6):597.

[36]吕盈盈,钱家鸣,邱辉忠,等.大黄素对结肠癌血管内皮生长因子受体的影响及对结肠癌抑制作用的研究[J].中国中西医结合消化杂志,2005,13(5):310-313.

[37]刘丽宏,单保恩,刁兰萍,等.参芪扶正注射液对血液系统恶性肿瘤患者红细胞免疫功能的影响[J].浙江中医,2003,38(12):542.

[38]邹凌云.扶正减毒汤在大肠癌化疗期间调节免疫功能的临床研究[D].南昌:南昌大学,2007.