李飞鹏

克拉霉素小剂量口服抑制慢性阻塞性肺疾病急性发作的效果

李飞鹏

目的 探讨小剂量口服克拉霉素抑制慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性发作的效果。方法 120例COPD患者随机分为观察组与对照组，对照组采用常规疗法治疗COPD，观察组加用小剂量口服克拉霉素治疗，12周后统计两组患者COPD急性发作情况、肺功能变化、生活质量变化及不良反应发生情况。结果 在治疗研究的12周中，观察组COPD总急性发作人数、2次以上发作人数及严重发作致住院人数均少于对照组(P<0.05)；治疗前，两组FEV1%比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12周后，观察组FEV1%明显高于对照组(P<0.05)；治疗前，两组SGRQ评分中呼吸症状、疾病影响、活动能力评分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12周后，观察组呼吸症状、疾病影响、活动能力评分及总分均低于对照组(P<0.05)。治疗前后两组患者肝肾功能指标均正常，观察组中发生恶心2例(3.33%)。呕吐1例(1.67%)，纳差1例(1.67%)；对照组中发生恶心4例(6.67%)，纳差2例(3.33%)两组不良反应发生总例数比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 小剂量克拉霉素疗法对急性发作的COPD可起到减少急性发作次数，缓解急性发作严重程度的效果；而对于发作间期的COPD，可明显改善肺功能，提高生活质量，且无明显不良反应。

克拉霉素；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；急性发作

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续气流受限为特征的，可以预防和治疗的疾病[1]。由于现代工业的不断发展，COPD已越来越成为严重的公共卫生问题。在我国，COPD的患病率在40岁以上居民中已达到8.2%。在我国十大死因中，呼吸疾病(主要是COPD)排名居城市第4位、农村第3位[2]。大部分的COPD加重与肺部感染有关，而由于大环内酯类药物具有独特的免疫调节作用和抗炎抑菌作用[3-5]，其对COPD的治疗效果越来越受到关注。本研究中，通过患者长期口服小剂量克拉霉素，探讨这种疗法对抑制COPD急性发作的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年11月1日至2014年3月31日期间，于我院门诊治疗的COPD患者120例。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013修订版)》诊断标准[6]，既往无严重心肺功能不全、肝肾功能不全、支气管哮喘、过敏性鼻炎、大环内酯类药物过敏等病史，自愿参加本研究并签署知情同意书。纳入的120例患者中，年龄55～81岁，平均(67.8±7.8)岁，病程12～25年，平均(18.7±3.8)年。按抽签法随机分为观察组与对照组。观察组60例，平均年龄(67.2±7.2)岁，平均病程(18.6±3.9)年；对照组60例，平均年龄(68.4±8.4)岁，平均病程(18.7±3.8)年。观察组与对照组患者的基本临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 对照组采用常规治疗方法，包括吸氧、茶碱、支气管扩张剂治疗，不使用组胺拮抗剂、糖皮质激素及大环内酯类药物。观察组在与对照组相同的常规治疗基础上加用小剂量克拉霉素口服治疗，克拉霉素使用扬子江药业生产的克拉霉素分散片，商品名：锋锐，批号：12071711，使用剂量250 mg，qd。两组患者疗程均为12周。

1.3 检测指标

1.3.1 急性发作情况比较 统计比较治疗过程中观察组和对照组患者COPD急性发作的人数、多次发作人数及严重发作致住院治疗的人数。

1.3.2 肺功能变化 COPD以持续性气流受限为特点，肺功能检查是判断气流受限较好的客观指标。气流受限以FEV1%(FEV1/FVC，第一秒用力呼气容积/用力肺活量)降低来判断，患者吸入支气管舒张剂后FEV1%<70%可以确定不可逆性气流受限。两组患者在接受治疗前与接受12周治疗后、停药24 h后分别检测FEV1%，统计比较两组患者肺功能变化。

1.3.3 生活质量评分 圣·乔治医院呼吸问题调查问卷(SGRQ)用于评定气流阻塞性疾病患者的生活质量。该问卷包括呼吸症状、疾病影响、活动能力三部分内容，每部分100分，并根据每条目所占权重计算总分，总分100分，得分越高表明疾病对生活的影响越严重。治疗前后对观察组和对照组患者分别使用SGRQ评分，统计比较两组患者生活质量变化情况。

1.3.4 不良反应发生情况 在治疗前后检测两组患者肝肾功能指标，统计比较治疗对患者肝肾功能的影响；在治疗研究过程中，对出现不良反应的患者行对症治疗不良反应，并根据不良反应表现及严重程度判断是否继续纳入研究，统计发生不良反应的人数及表现。

2 结果

2.1 两组患者急性发作情况比较 在治疗研究的12周中，观察组COPD总急性发作人数、2次以上发作人数及严重发作致住院人数均少于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者急性发作情况(例，%)

2.2 两组患者肺功能变化比较 治疗前，观察组FEV1%与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，观察组FEV1%明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者FEV1%比较(%)

2.3 两组患者生活质量比较 治疗前，观察组SGRQ评分中，呼吸症状、疾病影响、活动能力评分及总分与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，观察组呼吸症状、疾病影响、活动能力评分及总分均低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 不良反应发生情况 所有患者不良反应程度均较轻，症状可自行缓解或经适当对症治疗后缓解，继续纳入研究。治疗前后观察组与对照组患者肝肾功能指标均正常，观察组不良反应发生总人数与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组患者SGRQ评分(分)

表4 不良反应发生情况(例，%)

3 讨论

COPD是以持续性气流受限为特征的非特异性炎症反应。随着现代工业的发展，环境污染的加重，尤其是雾霾天气的影响，COPD越来越成为不容忽视的公共卫生问题[7]。大量调查表明，与COPD患病有关的因素可能有吸烟[8]、环境污染[9]、感染[10]及遗传等其他因素[11]。气道与肺实质的炎症在疾病的发生与发展中起到重要作用。在炎症反应中，由于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润肺实质、气管及肺血管，释放大量炎症介质如白细胞介素-8(IL-8)、白三烯B4、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等，使气管长期处于损伤-修复循环中，气道内胶原含量增加，瘢痕组织形成，最终导致气道阻塞、重构和肺功能改变，严重者甚至导致肺气肿[12-14]，从而严重影响生活质量。因而炎症反应的治疗是治疗COPD的关键。

克拉霉素为红霉素衍生物，属于14环类大环内酯类抗菌药物，与红霉素相比，具有不受饮食影响，口服易吸收，在血清和细胞内药物浓度水平均较高，抗菌活性强等优点，此外，克拉霉素的给药次数减少，胃肠道不良反应减少，能使患者有更高的依从性[15]。研究表明，14环和15环大环内酯类抗菌药物具有独特的免疫调节和抗炎抑菌作用。其作用机制可能是：①大环内酯类抗菌药物与多种炎性细胞均有作用，包括鼻腔和支气管上皮细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，能下调多种细胞TNF-α、IL-1、IL-4、IL-8的表达，限制中性粒细胞对组织的损伤，降低中性粒细胞趋化性，促进中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞等凋亡；还能够减少粘液分泌、降低粘液粘度和抑制血管生成，从而起到免疫调节作用，减轻炎性症状的作用[16]。②大环内酯类抗菌药物能在铜绿假单胞菌等细菌体内聚集，发挥多种作用，抑制细菌致病因子，可改变铜绿假单胞菌内毒素和外膜蛋白的结构，减少铜绿假单胞菌的黏附和降低其外膜功能，并通过抑制海藻酸钠的产生和破坏假单胞菌生物被膜，减少藻酸盐、生物被膜的形成，便于其他抗菌药物杀死细菌，从而减少上呼吸道内定植细菌的数量，减少COPD的急性发作[17]。特别值得注意的是，这些免疫调节和抗炎抑菌作用的起效浓度在临床上小剂量大环内酯类治疗所达到浓度范围内[4]，减少了大量使用抗菌药物带来的肝肾功能影响、不良反应及细菌耐药性等问题。大环内酯类抗菌药物由于具有多方面属性，可减轻中性粒细胞炎症对中央气道损伤，因此，可能改进气道的气流阻塞，同时因为具有这些免疫调节的特性和独特的抗炎和抗菌作用，大环内酯类在治疗慢性炎症性肺部疾病，包括COPD具有很大的潜力。

本研究表明，克拉霉素治疗对COPD急性发作，尤其是反复、严重的急性发作有较好的疗效，长期口服小剂量克拉霉素治疗可改善患者的肺功能，在呼吸症状、疾病影响和活动能力三方面均有了明显提高。表明长期口服小剂量克拉霉素对COPD患者缓解期的症状有一定的改善作用。小剂量克拉霉素疗法相较于常规疗法并不产生更多更严重的不良反应。综上所述，小剂量克拉霉素疗法对急性发作的COPD可减少急性发作次数，降低急性发作严重程度，而对于发作间期的COPD，可改善肺功能、提高生活质量的疗效，且元明显不良反应。

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Clinical effects of low dose oral clarithromycin on depressing acute attack of chronic obstructive pulmonary diseases

LI Fei-peng

(The Second People′s Hospital of Yongkang City,Zhejiang 321307,China)

Objective To discuss the clinical effects of low dose oral clarithromycin on depressing acute attack of chronic obstructive pulmonary diseases(COPD).Methods A total of 120 patients suffered COPD were divided into two groups randomly: observation group and control group.Patients in control group were treated routinely,and patients in observation group were treated with clarithromycin additionally,and the acute attack,change of lung function,quality of life and adverse drug reaction of the two groups were compared after 12 weeks of treatment.Results During the 12 weeks of treatment,the number of patients in observation group who suffered acute attack of COPD,more than 2 times of acute attack and serious attack were lower than those of control group(P<0.05);there was no in significant difference in FEV1%before treatment between the two groups(P>0.05),and the FEV1%of observation group was higher than that of control group after treatment(P<0.05);there was no significant difference in the score of SGRQ,including respiratory symptom,sickness impact and activity of daily living between the two groups before treatment(P>0.05),and the scores of observation group were lower than those of control group after treatment(P<0.05);the hepatorenal function of two groups were normal before and after treatment,and during the treatment,there were 2(3.33%) patients felt nausea,1(1.67%) felt vomit and 1(1.67%) felt inappetence in observation group,and 4(6.67%) nausea,2(3.33%) inappetence in control group,but the total number of patients who suffered adverse drug reaction had no significant difference between the two groups(P>0.05).Conclusion The therapy of low dose oral clarithromycin can decrease the acute attack of COPD,relieve severity degree of attack,and improve lung function,increase the quality of life,but leave no significant adverse drug reaction.

Clarithromycin;Chronic obstructive pulmonary diseases(COPD);Acute attack

2014-07-24

永康市第二人民医院，浙江 永康321307

10.14053/j.cnki.ppcr.201503028