董道松，万成福，刘 妍，于 雪，赵 林，奚 奇，宋 涛

加巴喷丁联合度洛西汀治疗脑卒中后中枢性疼痛的临床观察

董道松，万成福，刘 妍，于 雪，赵 林，奚 奇，宋 涛*

目的 观察加巴喷丁联合度洛西汀治疗脑卒中后中枢性疼痛的临床效果，为临床治疗此类疼痛提供一种可行的治疗方法。方法 24例诊断为脑卒中后中枢性疼痛的患者随机分为2组：单用加巴喷丁治疗组(A组)和加巴喷丁联合度洛西汀治疗组(B组)，每组12例。A组给予加巴喷丁口服，最终剂量为1 800 mg/d；B组患者除给予相同剂量的加巴喷丁外，另外给予度洛西汀60 mg qd早餐时口服。均连续用药8周，记录两组患者治疗前及治疗后2、4、8周的疼痛评分、生活质量评分，并记录不良反应。结果 治疗后各观察时间点，两组患者疼痛评分均下降，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01)；生活质量评分均上升，差异有统计学意义(P<0.01)。组间比较：在第4周以及第8周，B组治疗效果明显优于A组(P<0.05)。药物不良反应方面两组未见明显差异。结论 加巴喷丁联合度洛西汀治疗脑卒中后中枢性疼痛较单用加巴喷丁疗效好，且未见不良反应的增加。

脑卒中后中枢性疼痛；加巴喷丁；度洛西汀

0 引言

脑卒中后中枢性疼痛(Central post-stroke pain,CPSP)为脑卒中后出现的自发性疼痛，伴有感觉过敏和痛觉超敏，为一种典型的神经病理性疼痛。脑卒中患者约有8%～35%[1-3]发生CPSP，是较为常见的中枢性疼痛。CPSP目前没有特别有效的治疗方法，药物治疗为首选。其中抗惊厥类药物及抗抑郁类药物为一线治疗用药[4]。度洛西汀是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，主要用于治疗抑郁症，同时也被国际疼痛学会(International Association for the Study Pain，IASP)推荐用于治疗神经病理性疼痛。目前国内加巴喷丁联合度洛西汀治疗CPSP的有效性和安全性方面的研究比较少，因此,我们将两种药物联用与单用加巴喷丁治疗CPSP进行有效性和安全性方面的比较，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集我院疼痛科2012年6月至2014年8月收治的24例诊断为脑卒中后中枢性疼痛的患者，其中男13例，女11例，年龄(65.7±7.1)岁。入选标准：①所有患者经CT或MRI确诊均有脑卒中病史；②脑卒中后1～3个月开始出现疼痛，且疼痛影响睡眠；③疼痛性质为自发性，伴有感觉异常和痛觉过敏，疼痛部位难以描述，性质可为灼烧样、针刺样、蚁走样，查体有温度觉、触觉异常改变。

1.2 分组 将研究对象简单随机分为2组：单用加巴喷丁治疗组(A组)、加巴喷丁联合度洛西汀治疗组(B组)，每组12例。进组之前签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准。

1.3 药品名称及规格 加巴喷丁胶囊，0.3 g/粒(生产批号：H20051068，江苏恩华药业股份有限公司)；盐酸度洛西汀肠溶胶囊，60 mg/粒(进口药品注册证号：H20110320，Eli Lilly and Company，美国)。

1.4 治疗方法 A组患者给予加巴喷丁口服，给药方法：第1天晚0.3 g口服，第2天中、晚各0.3 g口服，从第3天开始，早、中、晚各0.3 g口服，逐渐加量至0.6 g 3次/d口服。B组患者除给予加巴喷丁外，另外给予度洛西汀60 mg 1次/d早餐时口服。两组用药时间均为8周。

1.5 疗效评价 两组均采用视觉模拟评分(Visual Analogue Scale/Score，VAS)和生活质量评分(Karnofsky评分)对患者疼痛的改善及生活质量的改善提供依据，并且记录不良反应。VAS评分：0分完全无痛；1～3分轻度疼痛，不影响日常活动；4～7分中度疼痛，影响睡眠时为5分以上；8～10分剧烈疼痛。生活质量评分为0～100分，得分越高，生活质量越高。两组分别在治疗前，治疗后2、4、8周采集相关评分并进行组内及组间的比较。

疼痛缓解程度：VAS评分为0时完全缓解，VAS评分降低幅度大于75%为明显缓解，降低幅度50%～74%为中度缓解，降低幅度25%～49%为轻度缓解，降低幅度低于24%或上升时为无缓解。治疗有效率=(完全缓解+明显缓解+中度缓解)病例数/总病例数×100%。 不良反应的观察：仔细观察并记录用药后有无不良反应的发生，如头晕、嗜睡、胃肠道反应、便秘及周围性水肿等。

2 结果

2.1 治疗前两组一般资料比较 两组患者治疗前年龄、体重、病程长短比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 患者一般情况比较

2.2 两组VAS评分与生活质量评分比较 A组中，3个时间点(2周、4周、8周)VAS评分与治疗前相比较，评分均有明显下降，且均有统计学意义(P<0.01)；B组中3个时间点VAS评分与治疗前相比较，亦均有统计学意义(P<0.01)。组间比较，治疗前A组与B组VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2周A组与B组VAS评分差异无统计意义(P>0.05)。治疗后4周、8周时，A组与B组VAS评分差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

两组生活质量评分(Karnofsky评分)的结果与VAS评分结果相同，两组比较差异具有统计学意义，且治疗后A组、B组Karnofsky评分均有明显提高，见表3。

表2 治疗前后VAS评分变化情况比较(n=24)

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与A组比较,P<0.05

表3 治疗前后Karnofsky评分变化情况比较(n=24)

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与A组比较,P<0.05

2.3 疗效比较 单用加巴喷丁以及加巴喷丁联合度洛西汀治疗CPSP对于缓解疼痛以及提高生活质量均有不同程度的效果，单用加巴喷丁有效率为66.7%(8/12)，联合用药有效率为83.3%(10/12)。在治疗后2周，两组之间VAS评分以及生活质量评分差异无统计学意义，两组治疗效果相当；但在治疗4周之后，联合用药组显示出较单用加巴喷丁组更优异的临床效果。

2.4 不良反应比较 治疗过程中，两组患者都有头晕、嗜睡、口干的不良反应，其中A组出现4例(33.3%)，B组出现5例(41.7%)，不良反应发生率比较，差异无统计学意义。两组患者均未出现严重不良反应如外周水肿。

3 讨论

脑卒中后中枢性疼痛为脑卒中后出现的疼痛，是较为常见的中枢性疼痛，也是目前公认的了解最少的脑卒中后的并发症。63%的CPSP多发生在脑卒中后1个月，且32%的患者为重度疼痛[2,5]。疼痛不仅影响患者的情绪，对患者的康复治疗也产生了极为不利的影响。CPSP多为自发性且伴有感觉过敏和痛觉超敏，为一种典型的神经病理性疼痛，疼痛可持续存在或间歇性发作，运动、触摸、温度变化、情绪均可引起疼痛发作。患者大多无法准确定位疼痛位置，疼痛可散在分布于面部、上肢、腹部，也可位于整个半身。

CPSP的机制目前仍不清楚，中枢神经系统内的传导通路上几乎任何部位的病理损害都有产生中枢性疼痛的可能，但不能简单地用伤害性冲动传入模式及疼痛的闸门机制解释中枢性疼痛[6]。CPSP目前没有特别有效的治疗方法，神经调控可能是一种潜在的比较好的治疗方法[7]，但目前药物治疗为首选。治疗神经病理性疼痛的药物中抗惊厥药、抗抑郁药为一线用药[8]。本研究中选择的抗惊厥药加巴喷丁以及抗抑郁药度洛西汀均为IASP推荐的治疗用药。

加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的机制仍然不清楚，但大多数观点倾向于其对NMDA受体和钙通道拮抗两种机制[9-10]，有明显抑制外周神经的异常放电以及抗痛觉过敏效应。临床上主要用来治疗神经病理性疼痛，且取得较好的临床效果。其在体内不代谢，无肝药酶特性，与血浆蛋白结合率很低，因此其临床使用非常安全，不良反应发生率低且轻微，患者耐受性非常好，联合用药无明显药物相互作用，能长期服用。

度洛西汀是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，主要用于治疗抑郁症，是新型的抗抑郁药物，其对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制作用较文拉法辛强数倍，且对体内其他60余种神经递质以及钠、钾、钙离子通道无明显作用[11-12]，因此度洛西汀不良反应少且轻微[13]。其日服药1次，患者依从性较高。度洛西汀镇痛机制可能为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制作用，减少了脊髓内伤害性感受通路信号的传递，体外试验显示，当仅仅抑制一条通路时，镇痛作用减弱[14]。一系列临床试验证明，度洛西汀有明显的直接镇痛作用且不依赖其抗抑郁作用，能提高痛阈及提升机体抗痛能力，并打破“疼痛-焦虑-抑郁-疼痛”的恶性循环[15-16]，患者疼痛程度越高，度洛西汀的止痛作用越强大。

度洛西汀的推荐剂量为60 mg/d,但120 mg/d可能更有效,最常见的不良反应为恶心。患者在早餐时口服度洛西汀可能有效减少恶心的发生率[17]。国内外文献报道[18-19]，采用抗抑郁剂联合治疗对慢性疼痛具有较好疗效，同时也被IASP推荐用于治疗神经病理性疼痛。

本研究中单独应用加巴喷丁治疗CPSP时，总有效率为66.7%(8/12)，而联合度洛西汀时总有效率能达到83.3%(10/12)，高于文献报道的加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的总体有效率，略高于中枢痛药物治疗的有效率，可能与本研究样本量少有直接关系。在治疗后4、8周，与单用加巴喷丁相比，联合用药更加能显著地减轻疼痛并提高生活质量(P<0.05)。但是即使是联合用药组，其在治疗后第4周、第8周的VAS评分仍分别为3.9±1.0、3.1±1.0，疼痛程度依然为中度或以上疼痛(2/12)。关于不良反应方面，联合用药组的不良反应发生率未见明显增加，患者耐受性依然较好，无严重不良反应发生。

总之，加巴喷丁联合度洛西汀治疗CPSP较单用加巴喷丁疗效佳，患者耐受性好，安全性较高，不增加不良反应发生率，是临床治疗CPSP的一种较好的治疗方案。中枢性疼痛，包括脑卒中后中枢性疼痛目前在临床治疗上仍然比较棘手，需要更多的研究以及新药的开发。

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Clinical observation on the effect of gabapentin combined with duloxetine in the treatment of central post-stroke pain

DONG Dao-song,WAN Cheng-fu,LIU Yan,YU Xue,ZHAO Lin,XI Qi,SONG Tao*

(Department of Pain Medicine,The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

Objective To observe the clinical effect in patients with central post-stroke pain after orally administered gabapentin and duloxetine,as a feasible treatment measure for the patients with central post-stroke pain.Methods 24 patients with central post-stroke pain were divided into two groups randomly,group A was treated with gabapentin and group B was orally administered gabapentin and duloxetine.The dosage of gabapentin in patients of the two groups were both 1 800 mg daily.In addition, group B was given duloxetine 60 mg once daily orally at breakfast.The course of treatment lasted for 8 weeks.The analgesic effect,quality of life before treatment and at 2 weeks,4 weeks and 8 weeks after treatment were evaluated,and the adverse reactions in the course of treatment was recorded.Results The VAS scores of the two groups decreased at 2,4 and 8 week after treatment,and the quality of life was improved (P<0.01) .At 4 weeks and 8 weeks after treatment,the clinical efficacy of group B was better than that of group A.No significant difference was found in adverse reactions between the two groups.Conclusion The combination of gabapentin and duloxetine is effective and safe for the patients with central post-stroke pain.

Central post-stroke pain; Gabapentin; Duloxetine

2014-12-10

中国医科大学附属第一医院疼痛科，沈阳 110001

国家自然科学基金资助项目(81271371)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503005

*通信作者