张冰清，盛　峰，谷俊杰，杨　丹，梁广宇，张　昀，曾学军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院普通内科，北京 100730)

痛风是以尿酸钠(monosodium urate，MSU)结晶在关节液和组织中沉积为特点的疾病，是最常见的关节炎。各国痛风患病率分别为美国3.9%、法国0.9%、英国1.4%～2.5%、德国1.4%，新西兰欧裔和毛利人分别为3.2%和6.1%。在过去的10年中，已有治疗痛风的新药面世或正在进行临床试验。无论是药物临床试验、痛风危险因素观察性研究、遗传学研究还是流行病学研究，都要求纳入诊断明确的痛风患者。分类标准的目的是收集一组临床表现相似的患者以满足临床研究的要求。

现存的痛风分类标准或诊断标准有很多，其中应用最广泛的是1977年美国风湿病学会制定的急性原发性痛风关节炎的分类标准。这些分类标准均着眼于识别急性痛风性关节炎，而诊断慢性痛风的效力不高，且与同类疾病的鉴别能力有限，并依赖临床医生的诊断。而且，若患者就诊的医疗机构没有条件应用关节腔穿刺和偏振光显微镜，那么，在无法证实晶体存在时如何准确地诊断痛风也是亟待解决的问题。此外，现存的分类标准制定时尚无当前先进的影像学手段，如超声和双能CT，这些影像学技术在痛风分类标准中的价值尚不明确。

为解决这些问题，在美国风湿病学会和欧洲抗风湿联盟的支持下，成立了一个国际协作组制定新的痛风分类标准。最终结果如下。

方　　法

制定新分类标准主要分为3个阶段。

第1阶段：为明确分类标准所需考虑的因素，研究者共进行了3项研究。第1项研究，通过德尔菲法请痛风临床专家列出可用于痛风与其他风湿病鉴别的因素。第2项研究，利用横断面诊断研究(痛风分类标准更新研究(SUGAR)对上述所选定的鉴别诊断项目和现存分类标准中的项目进行验证。SUGAR研究共纳入来自16个国家的983名受试者，其中653名受试者进行分析研究，330名被用于最终诊断标准的验证。对所有受试者的有症状关节或皮下结节进行穿刺及晶体检测，同时进行超声和放射检查，并根据结果进行分组(病例组：MSU晶体阳性；对照组：MSU晶体阴性)。第3项研究是对痛风影像学方法进行系统文献回顾。

第2阶段：SUGAR研究可能存在选择偏倚和范围偏倚，影像学方法系统文献回顾则受限于已发表数据较少，可利用的对比疾病有限。因此，第2阶段将临床经验补充到第1阶段所得结果中，以获得对痛风临床疾病谱更全面的认识。

基于第1阶段所获得的数据，国际风湿病及全科专家组采用多标准决策分析共识法，确定出最优的用

于鉴别痛风及其他风湿疾病的项目，利用该方法对这些项目赋予临床和数据支持的权重。明确痛风的核心特征，并基于这些特征形成了诊断标准初稿，包括适用标准、确定标准及分类标准中各个项目及其准确定义。

第3阶段：在明确项目和条目后，通过离散选择联合分析，得到每个项目及其权重。将适度评分简化过程纳入到分类标准中，并利用SUGAR研究进行检测。确定阈值，使得敏感性和特异性之和达到最大值，并用于检验不准确的分类。将评分系统的原始权重简化为整数字，每次简化后均重新评估诊断效率。

利用SUGAR研究对最终分类标准进行验证，以保证新的分类标准在一个独立的数据中能维持其准确性。同时，评估当只有临床参数(即没有MSU或影像学)时该分类标准的诊断试验效力。采用Logistic回归法将新分类标准的诊断试验效力与现存的分类标准进行比较。

结　　果

最初确定的可用于痛风鉴别诊断的核心项目包括：MSU结晶、关节受累形式、症状发作频率、疼痛达峰时间、疼痛缓解时间、发作性的病程、痛风石、血尿酸水平、影像学特性、治疗反应、家族史、危险因素或相关并发症。由于后三项与痛风临床特点无关，且在痛风诊断过程中纳入危险因素或并发症可能影响进一步研究其与痛风的关系，因此删除这三项。

适用标准、确定标准、排除标准：首先定义适用标准、确定标准和排除标准。前两者已在本期发表的《<2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟痛风分类标准>解读》中列出，此处不再赘述。排除标准用于定义(满足适用标准的)可排除痛风诊断者及不适用痛风分类标准者，但由于痛风常与其他疾病合并存在，且由于技术、标本或治疗等因素，滑膜液镜检可能存在假阴性，因此尚无排除标准。

项目及其分类条目：进一步制定评分项目及其分类条目，旨在定义特异性尽可能高的痛风临床和影像学参数。评分项目包括临床参数(第1～4条)、实验室参数(第5～6条)及影像学参数(第7～8条)(表1)。评分项目可以全面整体地评估患者的临床特征。每个项目下的分类条目具有不同的等级权重并相互排斥，即如果同时满足高低2项不同的得分，应以分值高者为准；每项中分值最高的分类条目均被列在该项目的最后。

急性期症状发作是指外周关节或关节囊的红、肿、热、痛。对于关节受累的形式，当第一跖趾关节、踝关节、中足受累表现为多关节炎的一部分时，用于鉴别痛风不够特异，因为这些表现也可见于其他疾病。无论是否接受抗炎治疗，均需要考虑急性期的病程特点。从临床表现和受累部位两方面定义痛风石，有利于与其他皮下结节相鉴别。血尿酸水平是痛风分类标准评分系统的必备要素，缺乏血尿酸水平时无法进行评分。对于滑膜液评估，必须由专业人员在有(或曾有)症状的关节或滑囊进行穿刺。如果滑膜液穿刺提示MSU结晶阳性，该患者可直接诊断痛风，而无需评估其他指标。目前，在发现MSU沉积方面具有充分数据和临床经验支持的有超声和双能CT，MRI和常规CT扫描尚缺乏足够的证据和经验。超声检查示MSU沉积的特异性表现是“双轨征”，指透明软骨表面的不规则强回声，且不随超声探头角度而改变。双能CT检查示MSU沉积表现为关节或关节周围的彩色标记。该检查需要使用双能CT仪，采用80kV和140kV分别进行扫描，利用特殊软件进行物质分解算法，将尿酸标上伪色。阳性结果为在关节或关节周围出现彩标的尿酸。结果需注意与甲床、亚毫米、皮肤、运动、线束硬化和血管相鉴别。影像学评估仅针对有症状(红肿热痛)的关节或关节囊，分类条目为存在(任一种方式)、无或未做(两种方式)；即任意一种方式检测结果为阳性均被认为存在MSU沉积。痛风相关骨侵蚀的影像学检查采用传统的手和(或)X线检查，主要表现为皮质破坏、边缘硬化以及边缘突出，需除外远端指间关节病变或欧翼样改变。

项目及其分类条目赋权重：通过离散选择分析，给每个项目及其分类赋予权重，使得每个项目中最高分值的分类条目之和为100%。对该拟定评分系统与专家组诊断排序进行比较，显示两者相关性较高(r2=0.71)。

确立分类阈值：采用使敏感性和特异性之和最高的阈值，假阴性率和假阳性率分别为13.9%和10.5%。专家组进行的阈值检测显示，可以诊断痛风的分数与使得敏感性和特异性之和最大的分数相仿。

表1　项目及其分类条目的定义和描述

每个项目的分组都有层次，若患者符合1条以上分组标准，则需选择最高级别分组

最终评分系统：初始标准总分之和为23，评分≥8即可诊断痛风。本分类标准的特殊之处在于有2个分类项目为负值。若关节液中MSU晶体阴性，则需在总分中减去2分；若血尿酸水平<4 mg/dl(<240 μmol/L)，需要在总分中减去4分。该方法强调，当存在上述两种情况时诊断痛风需谨慎。每个项目中分类的最低分为0，并没有被列入最终的分类标准中。

然而，对于血尿酸水平，4～<6 mg/dl(240～<360 μmol/L)时分值为0；若没有进行影像学检查，这个项目的评分也为0。最终的分类标准已在本期发表的《〈2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟痛风分类标准〉解读》中列出，可通过http：//goutclassificationcalculator.auckland.ac.nz或美国风湿病学会、欧洲抗风湿联盟的网站进行在线计算。

新痛风分类标准和现存分类标准的对比：SUGAR研究显示，新分类标准的敏感性为0.92，特异性为0.89(表2)。对该标准临床指标进行检测显示，若无MSU结果(评分为0)和影像学结果(评分为0)，其敏感性和特异性分别为0.85和0.78。相比现存的分类标准，新分类标准的临床诊断实验效率较高。在现存的这些分类标准中，存在MSU晶体即可满足分类标准，因此敏感性均为100%。新分类标准同样将MSU阳性作为分类的确定标准；但分类标准不能以这种方法进行评估，以避免循环性。新分类标准完整版(即包含影像学和MSU结果)与其他分类标准完整版比较，显示一些现存的分类标准敏感性较高，但特异性较低。新分类标准临床版(即仅有临床参数)与其他分类标准比较，除一个现存的分类标准外，新分类标准的敏感性均高于其他现存的分类标准，其特异性均高于或与其他分类标准相仿。因此，无论是完整版或临床版，新痛风分类标准的诊断效率均较高。

表2　新痛风分类标准与既往分类标准对比

ACR/EULAR：美国风湿性学会/欧洲抗风湿联盟；NA：不确定；*基于符合条目之和，或权重标准总分(ACR/EULAR标准和荷兰标准)；**无滑囊液显微镜检或影像；***相比ACR/EULAR标准，P<0.05；****荷兰标准为诊断参考

讨　　论

ACR/EULAR痛风新分类标准为国际合作成果，纳入了最新的影像学证据，以MSU晶体为金标准给各项核心表现进行赋分，并为评分系统设立权重以进行决策分析。这个分类标准将有助于为临床研究发现一组临床表现相似的患者。无论患者是否存在现症症状或合并症，均可利用本版分类标准予以诊断。新分类标准具有优越的诊断效率，相比既往的分类标准其敏感性和特异性均有所提高。值得注意的是，因为研究者需要确定入组患者的确具备所研究的疾病，其特异性(阳性预测值高)在临床研究中具有重要意义。

不同于其他风湿性疾病，痛风的诊断具有金标准，即MSU晶体阳性。尽管这项金标准具有高度特异性，但由于关节穿刺(特别是小关节)和(或)偏振光显微镜检查的难度相对较高，其临床可行性和敏感性存在不足。因此，尽管MSU晶体阳性非常有意义，却并非通用标准。通过制定新分类标准，无论MSU晶体状态是否明确，均可灵活、准确地诊断痛风，可适用于不能进行关节液或痛风石穿刺者。尽管如此，新标准仍将有症状的关节或滑囊中MSU晶体阳性规定为诊断的确定标准。需要强调的是，建立新分类标准的初衷不是为了临床诊断，因此在临床实践中，关节或痛风石穿刺仍是诊断痛风的一项重要措施。

与其他疾病相似，不同的症状和体征用于预测某一种疾病的临床预测值不同。新分类标准所采取的阈值具有较高的敏感性和特异性。尽管在一定情况下(如为进行医疗资源规划进行人群普查来明确痛风的公共卫生负担)，需要较高的敏感性(阈值降低)，但在其他情况下(如遗传分析要求表型准确)，则需要较高的特异性(阈值提高)。分类标准仅为定性诊断，并不能明确疾病的严重程度。且它只用于符合一定条件的人群，即符合适用标准。任何分类标准若用于非目标人群，其临床敏感性和特异性均会改变。

本项工作的一个不足之处在于，仍缺乏足够的数据和临床经验以更全面地验证影像学特点。随着越来越多的研究，可能会出现更多的高度特异的影像学特点和(或)方法，可能被纳入将来的分类标准中。另外，一些受试者可能无法进行影像学检查，因此希望制定出在没有影像学数据时仍有良好临床诊断效力的分类标准。在离散选择分析中缺乏影像学的数据权重与影像学数据全阴性时的权重相同，证实本评分系统在没有影像学数据时仍具有准确性。因为新分类标准的目的是发现具有一组可用于临床研究、具备临床症状的痛风患者，所以并没有考虑无症状的高尿酸血症。尽管无症状的高尿酸血症也是研究的热点，但超出了新分类标准的范围。新版分类标准的目的是为了帮助临床研究和前瞻性流行病学研究入组患者时提供敏感性和特异性最佳的分类标准，它在更广泛人群中的应用还需要进一步研究。

2015美国风湿性学会/欧洲抗风湿联盟痛风分类标准是既往分类标准的进步，具有较高的诊断效力，并纳入了新的影像学特点。在将来进行痛风的临床研究时，可利用这些标准作为入组标准。

全文摘译自[Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al.2015 Gout classification criteria：an American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2015，74：1789-1798.]和[Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al.2015 Gout Classification Criteria：An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative[J].Arthritis Rheumatol，2015，67：2557-2568.]。