沈　敏

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，100730)

过去15年来，对自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases，AUID)的认识不断加深，由此极大程度地改变了此类疾病的治疗策略。1999年，美国Daniel Kastner教授及同事撰文认为当时所谓的“周期性发热综合征”，包括家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期性发热(tumor necrosis factor receptor-associated periodic fever，TRAPS)，其发病分子机制与自身免疫性疾病完全不同，由此提出“自身炎症”这一概念，并命名了这一组新的疾病——AUID[1-3]。随后的研究发现，白细胞介素(interleukin，IL)-1β在单基因和多基因AUID的发病中都起到了至关重要的作用[4]。IL-1阻滞剂包括阿那滞素(Anakinra)、雷那西普(Rilanocept)和Canakinumab开始在欧美国家的AUID患者中广泛应用，并收到了非常好的疗效。但是，仍然有相当一部分AUID患者未发现可证实的基因突变，应用现有的针对IL-1的生物制剂治疗也无效[5]，提示另有未知基因突变以及炎症信号传导通路。

最近几年不断有新的AUID确定致病性基因突变，扩大了对AUID的认识。有部分复杂的临床综合征，由于基因突变导致I型干扰素(interferon，IFN)慢性持续产生和释放，其器官受累的表现与IL-1介导的AUID有所不同，可以出现颅内钙化、肌炎和间质性肺病，并且常伴自身抗体。IFN在这组疾病中发挥了炎性介质的作用，导致一组特殊的自身炎症临床表型。这组疾病现被称为IFN介导的AUID(或称IFN病)。以下将对这一组新近报道的特殊的AUID进行综述。

干扰素

IFN具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节活性等多种作用。人体大多数细胞均可产生I型IFN(IFN-ɑ、-β、-ω、-ε、-κ)，而II型IFN(IFN-γ)的主要来源则是自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞和T细胞[6]。人体大多数有核细胞表面都表达I型IFN和II型IFN的受体成分，提示两者都具有非常广泛的活性[6]。

感应

IFN的产生可以通过Toll样受体(toll-like receptor，TLR)依赖和非TLR依赖两种途径。非TLR依赖途径包括维甲酸诱导基因1(RIG1)和黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)作为胞浆的核酸传感器[6-7]。此外，IFN基因刺激因子(stimulator of interferon gene，STING)和DNA依赖的IFN调节因子激活因子(DNA dependent activator of IFN regulatory factor，DAI)在外界病原或者自身胞浆DNA作用下也可产生I型IFN[7-8]。

STING是一种进化上高度保守的内质网跨膜蛋白，它能够活化下游的IFN调节因子3转录因子，转移至胞核，在核转录因子Kappa B(nuclear factor Kappa B，NF-κB)的共同作用下，转录IFNA和IFNB基因，进而产生Ⅰ型IFN[7-8]。2014年刚刚被命名的一种单基因AUID——婴幼儿起病的STING相关血管病(STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI)，由于编码STING的TMEM173基因功能增强性突变，STING持续活化，最终导致IFN产生不断增多[9]。

另一种基因异质性AUID——Aicardi-Goutières综合征(Aicardi-Goutières syndrome，AGS)则以IFN基因上调为特征。由于编码核酸酶的基因突变，致内源性核酸堆积，通过RIG1和MDA5感应，最终导致I型IFN产生[10-11]。

上游信号

研究发现，脊柱软骨发育不良伴免疫失调(SPENCDI)患者的Ⅰ型IFN水平升高，但是具体发病机制尚不清楚[10，12-13]。SPENCDI患者表现为骨骼发育不良、颅内钙化和痉挛，并且易患系统性红斑狼疮(SLE)[10，12-13]。其致病基因为ACP5纯合突变，ACP5编码酸性磷酸盐(TRAP)[10，12-13]。在健康人群中，TRAP可水解多种物质包括核苷酸、磷酸化蛋白和骨桥蛋白。骨桥蛋白作为一种细胞内信号转导分子，在I型IFN产生中发挥了一定作用。研究认为，ACP5基因突变所导致的TRAP功能缺陷，使得骨桥蛋白堆积增多，进而引起IFN产生失调[10，12-13]。TRAP也可以通过RIG1信号识别通路致IFN产生增加[10，12-13]。

SPENCDI和AGS患者都易患SLE。现已有研究报道，SLE的单基因型包括C1q、C1r、C1s、C4、DNase1、TREX1和ACP5，患者表现为SLE特征性临床表型谱[10]。诸多证据提示了IFN在SLE发病中的作用，例如IFN治疗患者可能出现狼疮样表现，儿童SLE存在IFN基因标记上调[10]。但是，由于SLE临床表型差异非常大，所以其发病机制十分复杂，IFN可能只在其中发挥了部分作用。

另有一种单基因全身型脓疱性银屑病，与TLR依赖的IFN产生途径失调有关。这种全身型脓疱性银屑病由于AP1S3基因突变，引起编码蛋白适应性蛋白复合物1(AP1)功能失调，进而使TLR3胞内转运下调，抑制下游信号，最终导致I型IFN产生增加[14]。

受体和下游信号

Ⅰ型IFN通过IFN异二聚体受体(IFNAR)发挥作用，后者表达在大多数有核细胞表面[6]。IFNAR1和IFNAR2二聚化后使酪氨酸激酶家族成员TYK2和JAK1磷酸化，继而活化信号转导及转录激活因子(STAT)，最终使IFN刺激基因转录增加[6]。IFN还具有自我强化的作用，使IFN产生不断增加[6]。JAK抑制剂可以阻断IFN不断增加的正循环，达到治疗疾病的效果。临床上可以观察到某些SAVI患者应用JAK抑制剂治疗有效，并且IFNB1基因转录下降，也充分证实了这一理论[9]。

IFN的负调节主要通过3个过程。一是下调细胞表面IFNAR，可通过促炎因子、TLR、氧化和代谢应激等促进内化而实现[15]。二是诱导产生负调节子SOCS1、SOCS3和USP18，这些介质均在IFN的负调节循环中产生[15]。SOCS1/3与STAT竞争性抑制，USP18则可取代JAK1，均可与IFNAR相结合[15]。三是微小RNA的产生将对IFN基因转录起到调节作用[15]。

最近的报道涉及了一个家族中3名成员，该3名成员均患有特发性基底节区钙化，与SPENCDI和AGS患者类似。全基因组测序发现ISG15基因常染色体隐性突变[16]。ISG15基因编码胞内泛素样修饰子ISG15，其功能缺陷导致USP18蛋白水解，继而引起IFN基因标记上调[16]。此前，曾报道3例散发ISG15功能丧失性突变的患者，临床表现为卡介苗接种后出现播散性结核感染，其发病机制被认为与IFN-γ产生不足有关[17]。再进一步行回顾性分析后，发现这3例患者均有特发性基底节区钙化，并有IFN-ɑ/β水平上调[16]。

干扰素介导自身炎症性疾病的临床特征

在外源性病原进入细胞内调动起适应性免疫的同时，也产生了大量IFN。Ⅰ型IFN可以抑制炎症细胞因子合成(主要是IL-1)[7]，而IFN失调反过来却可能导致自身炎症临床表现。由于Ⅰ型IFN信号导致的基因转录持续而显著的表达称为“IFN标记”，这是IFN介导的疾病(或称IFN病)最大的特点[18]。以下是几种新近被阐明的IFN介导的AUID。

蛋白酶体相关自身炎症综合征

蛋白酶体相关自身炎症综合征(PRoteasome-associated autoinflammatory syndromes，PRAAS)是由PMSB8基因功能丧失性突变所致，包括3种疾病：中条-西村综合征(Nakajo-Nishimura syndrome，NNS)，关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良(joint contractures，muscle atrophy，microcytic anemia，and panniculitis-induced lipodystrophy，JMP)综合征，以及慢性非典型中性粒细胞性皮炎伴脂营养不良和发热(chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature，CANDLE)[19-22]。PRAAS多数幼年起病，临床主要表现为反复发热、皮疹(环形红斑、结节红斑样脂膜炎)、眼睑水肿、肝大、肌炎、关节痛伴小关节挛缩、无症状性基底节区钙化或偶可出现智力障碍。典型脂营养不良可见于发生慢性红斑、脂膜炎或者肌炎的部位。激素治疗部分有效，但是仍然缺乏完全有效的治疗手段[22]。3种疾病NNS、JMP综合征和CANDLE的异同比较见表1。

PRAAS患者不仅有IFN标记升高，还有IL-6水平升高，并且常可检出各种自身抗体，但是却没有自身免疫的特点[20-22]。PMSB8是免疫蛋白酶体的亚单位，免疫蛋白酶体是一种由IFN诱导产生的蛋白降解复合物，在抗原呈递中发挥了关键作用。高IFN标记水平和蛋白酶体功能失调之间的具体分子机制尚不清楚。由于PRAAS对其他治疗反应不佳，目前临床上已经开始试用针对阻断IFN信号的治疗[23]。

婴幼儿起病的STING相关血管病

SAVI是一种2014年新报道的血管病/炎综合征，由于TMEM173STING基因功能增强性突变所致[9，24]。SAVI患者通常幼年起病，表现为皮肤小血管炎或微动脉血栓。其他临床表现包括毛细血管扩张、溃疡或脓疱疹，主要发生在肢体末端如指端、耳廓、鼻等，重者可导致肢端坏疽。许多患者还可以出现进行性并且可能致死性间质性肺病。也可出现肌炎。自身抗体比较常见，各种各样，与疾病严重程度无关，可能由其他基因因素调节。中枢神经系统病变和颅内钙化在SAVI患者并不常见[25]。

表1　3种蛋白酶体相关自身炎症综合征比较

NNS：中条-西村综合征；JMP：关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良；CANDLE：慢性非典型中性粒细胞性皮炎伴脂营养不良和发热

如前所述，STING通过活化IRF3使IFN-β转录增加。所有SAVI患者都表现为血中持续高水平IFN标记。目前已有临床应用JAK抑制剂Baricitinib阻断IFN信号以达到治疗SAVI的目标[23]。

Aicardi-Goutières综合征

AGS是指一组由于胞浆核苷酸功能失调所致的亚急性脑脊髓炎伴大脑钙化和白质病变。AGS患者首诊通常不在AUID门诊，其临床表现与宫内感染或先天性感染非常相似。AGS患者临床表现为脑脊液淋巴细胞异常增多和基底节区钙化，随之出现亚急性无力、癫痫、瘫痪以及长期神经系统和认知功能障碍[26-27]。AGS的发病机制是由于基因突变导致其编码的调节细胞内DNA和RNA代谢的关键酶活性下降，继之胞内核苷酸堆积，刺激细胞应激并触发危险感受器，最终导致Ⅰ型IFN产生。功能丧失性基因突变包括TREX1、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A、SAMHD1、ADAR，将导致AGS临床表现1-6型(表2)。而另一种细胞RNA感受器IFIH1(编码MDA5)基因功能丧失性突变将导致另一种表现更复杂多样的AGS临床表型(表2)[28]。AGS的中枢神经系统外表现包括冻疮样皮疹和网状青斑，通常在神经系统表现之后出现[27]。

虽然PRAAS患者也可以出现基底节区钙化，但是PRAAS患者极少出现脑白质病变和癫痫，提示IFN通路上调在不同的IFN介导的AUID和不同的器官损害上有所不同[23]。

其他新确定的干扰素介导自身炎症性疾病

另外两种新确定的IFN介导的AUID：ISG15缺陷症和SPENCDI，分别诠释了IFN介导的临床表型可以与免疫缺陷和自身免疫同时存在(表2)。

ISG15是一种IFN反应基因，在阻断IFN正反馈链中具有重要作用。ISG15缺陷导致IFN过量产生，产生各种症状性基底节钙化，与AGS症状相似[16-17]。然而，ISG15缺陷症有一组亚型患者，在注射卡介苗之后，显著缺乏对IFN-γ的反应，表现为反复发生的严重分支杆菌感染[17]，体现了自身炎症与免疫缺陷可以同时出现。

编码TRAP的ACP5基因功能丧失性突变将导致SPENCDI患者出现中轴骨发育不良、大脑钙化和免疫失调综合征[12-13]。这些患者的外周血同样具有强烈的IFN标记，虽然也可以出现幼年期发热，但他们的炎症表型却是以自身抗体介导的病理过程，即溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎和SLE[23]。这种疾病表现出自身炎症与自身免疫同时存在的特点。

干扰素介导与白细胞介素-1介导自身炎症性疾病间差异

IL-1介导的AUID包括了大多数已经较为人所熟知的单基因AUID，例如FMF、冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)、Majeed综合征等，全身炎症反应突出，表现为发热、关节痛/炎、结膜炎、荨麻疹或红斑疹、浆膜炎等，发作时血白细胞升高、急相反应物质升高，鲜有自身抗体阳性，IL-1阻滞剂疗效显著，或应用TNF拮抗剂和IL-6拮抗剂也有效。而近几年新认识的IFN介导的AUID则与之不同，主要表现为基底节区钙化、脑白质病变、脂膜炎或结节红斑、肌炎、血管炎/病和间质性肺病等，发作时血白细胞或淋巴细胞减少，急相反应物质只有在重症者升高，并且常伴各种各样自身抗体，目前现有的针对IL-1、IL-6和TNF的生物制剂无效或者仅部分有效，可以尝试应用JAK抑制剂。两组疾病之间的异同比较见表3[23]。

对IFN介导的AUID的研究揭示了自身炎症、自身免疫和免疫缺陷三者之间错综复杂的相互联系，三者之间的界限越来越模糊，同时也提高了对AUID的诊治水平。

表2　单基因干扰素介导的自身炎症性疾病

AGS：Aicardi-Goutières综合征；PRAAS：蛋白酶体相关自身炎症综合征；SAVI：婴幼儿起病的STING相关血管病；SPENCDI：脊柱软骨发育不良伴免疫失调；CNS：中枢神经系统

表3　白介素-1与干扰素介导的自身炎症性疾病临床比较

小　　结

随着新的单基因AUID不断被发现和认识，自身炎症的概念也在不断发生变化。本文综述了一组新的AUID——IFN介导的AUID(IFN病)，由于IFN信号过量致病，主要表现为血管炎/病、大脑钙化、各种肺部疾患和伴发各种自身抗体。虽然导致固有免疫和适应性免疫失调重叠存在的机制尚不完全清楚，临床上可以通过检测IFN水平并尝试应用IFN阻滞剂来治疗IFN病[23]。应进一步研究环境因素和内源性因素的差异，确定新的炎性介质，并探明导致器官特异性炎症的发病基础。对于罕见的单基因AUID的研究不仅可以帮助我们更多了解其他常见疾病，并且可以帮助我们更好地理解和治疗具有过强自身炎症表型的患者。

[1]Hull KM，Drewe E，Aksentijevich I，et al.The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)：emerging concepts of an autoinflammatory disorder[J].Medicine (Baltimore)，2002，81：349-368.

[2]沈敏.自身炎症性疾病诊治[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2013，7：264-271.

[3]沈敏.自身炎症性疾病和自身免疫病[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2014，8：322-328.

[4]Goldbach-Mansky R，Kastner DL.Autoinflammation：the prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses[J].J Allergy Clin Immunol，2009，124：1141-1149.

[5]Russo RA，Brogan PA.Monogenic autoinflammatory diseases[J].Rheumatology (Oxford)，2014，53：1927-1939.

[6]Hall JC，Rosen A.Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity[J].Nat Rev Rheumatol，2010，6：40-49.

[7]González-Navajas JM，Lee J，David M，et al.Immunomodulatory functions of type I interferons[J].Nat Rev Immunol，2012，12：125-135.

[8]Ishikawa H，Barber GN.The STING pathway and regulation of innate immune signaling in response to DNA pathogens[J].Cell Mol Life Sci，2011，68：1157-1165.

[9]Liu Y，Jesus AA，Marrero B，et al.Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome[J].N Engl J Med，2014，371：507-518.

[10] Crow YJ.Type I interferonopathies：a novel set of inborn errors of immunity[J].Ann NY Acad Sci，2011，1238：91-98.

[11] Hofer MJ，Campbell IL.Type I interferon in neurological disease-the devil from within[J].Cytokine Growth Factor Rev，2013，24：257-267.

[12] Briggs TA，Rice GI，Daly S，et al.Tartrate-resistant acid phosphatase deficiency causes a bone dysplasia with autoimmunity and a type I interferon expression signature[J].Nat Genet，2011，43：127-131.

[13] Lausch E，Janecke A，Bros M，et al.Genetic deficiency of tartrate-resistant acid phosphatase associated with skeletal dysplasia，cerebral calcifications and autoimmunity[J].Nat Genet，2011，43：132-137.

[14] Setta-Kaffetzi N，Simpson MA，Navarini AA，et al.AP1S3 mutations are associated with pustular psoriasis and impaired Toll-like receptor 3 trafficking[J].Am J Hum Genet，2014，94：790-797.

[15] Ivashkiv LB，Donlin LT.Regulation of type I interferon responses[J].Nat Rev Immunol，2014，14：36-49.

[16] Zhang X，Bogunovic D，Payelle-Brogard B，et al.Human intracellular ISG15 prevents interferon-alpha/beta over-amplification and auto-inflammation[J].Nature，2015，517：89-93.

[17] Bogunovic D，Byun M，Durfee LA，et al.Mycobacterial disease and impaired IFN-gamma immunity in humans with inherited ISG15 deficiency[J].Science，2012，337：1684-1688.

[18] Schoggins JW，Wilson SJ，Panis M，et al.A diverse range of gene products are effectors of the type I interferon antiviral response[J].Nature，2011，472：481-485.

[19] Agarwal AK，Xing C，DeMartino GN，et al.PSMB8 encoding the beta5i proteasome subunit is mutated in joint contractures，muscle atrophy，microcytic anemia，and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome[J].Am J Hum Genet，2010，87：866-872.

[20] Arima K，Kinoshita A，Mishima H，et al.Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type 8 (PSMB8) mutation causes the autoinflammatory disorder，Nakajo-Nishimura syndrome[J].Proc Natl Acad Sci USA，2011，108：14914-14919.

[21] Kitamura A，Maekawa Y，Uehara H，et al.A mutation in the immunoproteasome subunit PSMB8 causes autoinflammation and lipodystrophy in humans[J].J Clin Invest，2011，121：4150-4160.

[22] Liu Y，Ramot Y，Torrelo A，et al.Mutations in proteasome subunit beta type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity[J].Arthritis Rheum，2012，64：895-907.

[23] Canna SW，Goldbach-Mansky R.New monogenic autoinflammatory diseases-a clinical overview[J].Semin Immunopathol，2015，37：387-394.

[24] Jeremiah N，Neven B，Gentili M，et al.Inherited STING-activating mutation underlies a familial inflammatory syndrome with lupus-like manifestations[J].J Clin Invest，2014，124：5516-5520.

[25] Lu W，Zhang Y，McDonald DO，et al.Dual proteolytic pathways govern glycolysis and immune competence[J].Cell，2014，159：1578-1590.

[26] Aicardi J，Goutières F.A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis[J].Ann Neurol，1984，15：49-54.

[27] Crow YJ，Chase DS，Lowenstein Schmidt J，et al.Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1，RNASEH2A，RNASEH2B，RNASEH2C，SAMHD1，ADAR，and IFIH1[J].Am J Med Genet A，2015，167A：296-312.

[28] Rice GI，del Toro Duany Y，Jenkinson EM，et al.Gain-of-function mutations in IFIH1 cause a spectrum of human disease phenotypes associated with upregulated type I interferon signaling[J].Nat Genet，2014，46：503-509.