李　霞，赵久良，王　迁，费允云，张丽丽，赵　岩

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

肥厚性硬膜炎(hypertrophic pachymeningitis，HP)是一种罕见的硬膜慢性炎症性疾病，主要表现为硬脑膜和(或)硬脊膜的局灶性或弥慢性增厚，其诊断依靠MRI或硬膜活检病理。HP根据病因分为特发性和继发性，根据受累部位分为肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)和肥厚性硬脊膜炎(hypertrophic spinal pachymeningitis，HSP)。该病起病隐匿，病因复杂，临床诊断困难，易被误诊或漏诊。本文回顾性分析北京协和医院近10年收治的17例HP患者的临床特点，以指导临床诊断和治疗。

对象和方法

对象

研究对象为2005年1月至2015年1月10年间北京协和医院住院确诊的HP患者。纳入诊断标准：(1)临床表现：头痛、多颅神经麻痹或神经根性疼痛，如颈肩痛、胸背痛等，甚至截瘫；(2)脑脊液检查：总蛋白升高，伴轻度淋巴细胞为主的炎性反应；(3)增强MRI检查：增厚的硬脑膜或硬脊膜在T1WI上呈低或等信号，T2WI呈低信号，增强扫描后显示明显强化；(4)组织活检病理：增厚的硬膜可见致密纤维组织增生伴淋巴细胞、浆细胞浸润。诊断时满足(3)或(4)条加(1)或(2)中1条，且除外感染性疾病、血液系统肿瘤及实体瘤等其他疾病。主要依靠增强MRI检查，组织活检病理是金标准。

方法

收集病史，以及炎性指标、免疫球蛋白IgG亚类、血管紧张素转化酶、自身抗体[抗核抗体谱、类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)谱]等；收集脑脊液、增强MRI检查结果。

统计学分析

按描述性统计学方法进行资料分析，非正态分布资料用中位数及范围表示。

结　　果

一般情况

共纳入17例HP患者，男7例，女10例；年龄为19～63岁，中位年龄53岁；病程为2个月～8年，中位病程1年。其中HCP 14例，HSP 2例，肥厚性硬脑脊膜炎1例。14例HCP中，4例为特发性HCP(idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP)；8例为ANCA相关血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)，其中7例诊为肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)，1例为未分化的AAV；1例为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)，1例为IgG4-相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)。2例HSP均为AAV。1例肥厚性硬脑脊膜炎为AAV。

神经系统表现

临床症状和体征：头痛(13/17)；颅神经麻痹(12/17)，其中第Ⅰ～Ⅹ、Ⅻ对颅神经均有受累，最常见为Ⅷ(9/12)、Ⅵ(5/12)、Ⅸ(5/12)对颅神经；癫痫发作(2/17)，小脑共济失调(1/17)；颈肩痛、腰背痛(3/17)(表1)。

脑脊液检查：16例患者进行了腰椎穿刺，其中颅压升高6例(230～330 mm H2O)；白细胞升高7例(10～69个/ul)，均为单核淋巴细胞为主；蛋白升高10例(0.49～42 g/L)；病原学检测、细胞学均阴性。

影像学及病理检查：所有患者均行MRI平扫+增强检查，其中15例表现为不同范围的硬脑膜增厚伴强化，累及大脑镰8例，额部硬膜增厚6例，颞顶部硬膜增厚8例，颅底硬膜弥漫增厚1例，累及小脑幕9例，其中1例同时伴下腰段及腰骶段硬脊膜增厚强化。2例表现为单纯硬脊膜受累，1例累及下颈段、胸段、腰段硬脊膜；1例累及腰4-骶3段硬脊膜。增厚的硬膜在T1WI呈低或等信号，T2WI呈低信号，增强扫描为条带状明显强化(图1)。头颅MRV、MRA检查除外血管畸形或血栓形成。1例行硬脑膜活检，病理示增厚的硬膜为致密纤维组织，见多量泡沫细胞和淋巴细胞、浆细胞浸润。

实验室检查

17例患者中，炎性指标升高15例，ANCA阳性10例，抗核抗体阳性4例，IgG4升高1例，类风湿因子升高6例(22.6～120.3 IU/ml)。10例ANCA阳性者中，其中p-ANCA阳性7例，MPO-ANCA升高3例(33～156 RU/ml)；c-ANCA阳性3例(17.6%)，PR3-ANCA升高3例(85～>200 RU/ml)。

治疗及转归

4例IHCP患者接受糖皮质激素(相当于泼尼松≥1 mg·kg-1·d-1)并逐渐减量方案治疗好转，均未予免疫抑制剂治疗。其余13例合并自身免疫性疾病患者，均予激素(相当于泼尼松≥1 mg·kg-1·d-1)联合免疫抑制剂(环磷酰胺或霉酚酸酯)治疗，其中7例行鞘内注射地塞米松(10 mg/周)和(或)甲氨蝶呤(10 mg/周)。患者治疗后症状减轻，复查脑脊液蛋白、红细胞沉降率及C反应蛋白明显降低或恢复正常，ANCA滴度减低或转阴，MRI增强扫描显示增厚的硬脑膜或硬脊膜较前变薄，范围缩小。随访至投稿，其中有3例继发于AAV患者分别在泼尼松减量至10 mg/d(6个月)、25 mg/d(3个月)、30 mg/d(3个月)时病情复发，加强治疗后病情再次获得缓解(表1)。

表1　17例肥厚性硬膜炎患者临床资料结果

ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；CSF：脑脊液；CN颅神经；IHCP：特发性肥厚性硬脑膜炎；HCP：肥厚性硬脑膜炎；HSP：肥厚性硬脊膜炎；AAV：抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎；GPA：肉芽肿性多血管炎；SLE：系统性红斑狼疮；IgG4-RD：IgG4-相关疾病；MP：甲泼尼龙；pred：泼尼松；CTX环磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；IT：鞘内注射；MP冲击治疗方案为500 mg/d～1 000 mg/d×3 d；pred治疗方案为≥1 mg·kg-1·d-1；IT方案为地塞米松10 mg/周和(或)甲氨蝶呤10 mg/周；ESR正常值<20 mm/1 h；CRP正常值<3 mg/L；CSF蛋白：0.15～0.45 g/L

讨　　论

HP是一种罕见的以局灶性或弥漫性硬膜增厚为主要特点的慢性炎症性增生性疾病，1项来自日本的调查显示，HP发病率为0.949/10万，男女发病率之比为1∶0.91，中位发病年龄58岁，其中HSP更为罕见(占9.4%)[1]。

本研究发现，HP突出的临床表现是增厚的硬脑膜炎症刺激或影响静脉回流导致颅内压增高或因压迫颅神经出颅孔所致的头痛、多颅神经麻痹，以及增厚的硬脊膜压迫脊神经根引起的胸背痛、感觉障碍。国内报道，HCP患者颅神经损害呈2种模式[2]，1种为海绵窦到眶上裂的硬脑膜受累，可出现Ⅱ～Ⅵ对颅神经受损症状；另1种为大脑镰、小脑幕至后颅窝的硬脑膜受累，此时多出现Ⅸ～Ⅻ对颅神经受损表现。癫痫发作、小脑共济失调相对少见。HSP常见症状是神经根、脊髓压迫及神经根性疼痛，表现为颈肩痛、腰背痛，严重者可致截瘫。由于HP与原发自身免疫病表现类似，因此自身免疫病患者出现头痛、多颅神经麻痹或颈肩、腰背痛时，需警惕HP可能。本组研究发现，继发于自身免疫病患者炎症指标显著高于特发性患者，因此，炎症指标升高显著的HP患者需注意筛查潜在自身免疫病的存在，尤其是ANCA相关血管炎。

HP患者全身及局部炎症反应均很明显，局部炎症反应尤为突出。主要表现为发热、盗汗、乏力、体重下降等症状，外周血红细胞沉降率、C反应蛋白显著升高，同时脑脊液蛋白升高明显。关于ANCA相关HP的研究显示[3-4]，增厚的硬膜炎症区域趋化因子CXCL8、CXCL10表达上调，多种炎细胞浸润，包括单核巨噬细胞、中性粒细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞等，血清及脑脊液中白细胞介素-2和白细胞介素-6水平升高，提示HP为免疫介导的硬膜的炎症性增厚。另外，部分患者硬膜炎症区域可见CD20+B细胞及CD21+CD35+滤泡树突状细胞浸润，甚至形成异位生发中心，提示B细胞在维持免疫应答、产生自身抗体等有重要作用[4]。

增强MRI检查特征性表现是增厚的硬膜在T1WI上为中或低信号，T2WI为低信号，增强扫描呈显著强化。硬膜活检病理是诊断的金标准，但往往由于患者炎症反应重，一般情况偏弱，全麻下硬膜活检为有创操作，风险相对较高，患者及家属较难接受，因而获取病理诊断难度大，HP在增强MRI上有典型的影像学表现，能够协助医生进行临床诊断，同时经过积极治疗后复查增强MRI评估病灶范围改变判断疗效，因而增强MRI在HP的诊治过程中起到至关重要作用。

HP病因复杂，诊断时需仔细鉴别继发性原因。文献报道中，继发性HP可见于头面部感染，病原体有结核杆菌[5]、梅毒螺旋体[6]、黄曲霉[7]、人T细胞白血病病毒I型[8]等，头颅或脊柱创伤，肿瘤如淋巴瘤[9]、重链病[10]、硬膜瘤[11]等，自身免疫性疾病如AAV[4]、IgG4-RD[12]、结节病[13]、类风湿关节炎[14]、SLE[15]、干燥综合征[16]等。日本调查显示特发性最常见，继发性中ANCA相关HP、GPA居首位[1]，与本组研究结果相似；而IgG4-RD居于其次，甚至有日本学者提出，ANCA-HP可能为AAV的中枢局限受累型[4]。

目前，HP的治疗尚无循证医学证据，多为个案报道的经验治疗。本研究17例患者中，4例患者单用激素治疗，13选用激素与免疫抑制剂联合方案，7例给予鞘内注射地塞米松和(或)甲氨蝶呤的治疗。所有患者临床表现及实验室指标好转均提示治疗有效。另外，Sharma等[17]报道了1例应用利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎继发HP成功的案例，提示CD20单抗也是一种治疗选择。但有文献报道，患者激素减量过程中容易复发[18]，本研究有3例患者在泼尼松减量至10～30 mg/d时症状再发，炎性指标升高，脑脊液蛋白升高，MRI提示脊膜再次增厚，考虑病情复发。治疗过程中病情复发需要警惕恶性肿瘤等其他因素所致硬膜肥厚，此时需要考虑外科活检明确。另一方面，当增厚的硬脑膜或硬脊膜产生对脑实质或脊髓严重的压迫症状时及时外科手术治疗，以避免造成不可逆性损伤。

综上所述，HP发病率低，起病隐匿，多系统受累或炎症指标显著升高的患者尤其需注意筛查继发因素，特别是系统性血管炎以及结缔组织病等自身免疫性疾病，增强MRI检查具有临床诊断价值。治疗以激素和(或)免疫抑制剂为主，鞘内注射地塞米松和甲氨蝶呤有助于减轻局部炎症反应；在激素减量过程中，需警惕病情复发。

(本文图1见插页Ⅴ)

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