王 欣，刘 林，陈建斌，肖 青，杨泽松(重庆医科大学附属第一医院血液科，重庆 400016)

近年来恶性血液病呈现逐渐上升之势，主要治疗方法还是依靠放化疗、造血干细胞移植等治疗手段。而自体造血干细胞移植 (AHSCT)因不受供者来源的限制，无移植物抗宿主病 (GVHD)，且疗效优于常规化疗，已成为目前治疗白血病及其他血液恶性肿瘤的重要手段之一。但AHSCT因其预处理用药剂量大，故化疗药相关的不良反应必然增加，如恶心、呕吐、肝肾毒性、骨髓抑制、合并感染等。本研究在化疗及AHSCT过程中加用复方苦参注射液治疗恶性血液病，研究其安全性，疗效和毒副作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2009年6月—2013年5月在我院行自体外周血造血干细胞移植的85例恶性血液病患者，均经临床、血常规、骨髓细胞涂片或组织病理活检确诊，诊断标准及疗效判定均符合全国血液病诊断与疗效标准［1］，移植前无严重心、肺、肝、肾等脏器并发症，能耐受超大剂量放疗、化疗。其中男性60例，女性25例;中位年龄49岁(16～70岁)。分为观察组和对照组，两组患者性别、年龄、血液病类型比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者临床特点比较Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 治疗方法 观察组患者在移植前至少两次化疗过程中加用复方苦参注射液 (山西振东制药有限公司，国药准字 Z14021231，5 mL/支)15 mL静脉滴注，每日1次，连用15日。移植期间从预处理第1天开始 (剂量同前)，连用20日。对照组移植前化疗及移植过程中均未使用该药。其余用药及治疗方法两组无差异。

1.2.1 外周血干细胞 (PBSC)的动员与采集 采用化疗联合粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)的动员方案，多发性骨髓瘤 (MM)和恶性淋巴瘤的化疗方案为MOED:米托蒽醌6 mg/m2×3 d，长春地辛4 mg/m2×1 d，依托泊苷 100 mg/d×3 d，地塞米松20 mg/d×5 d。急性髓系白血病 (AML)的化疗方案为MEA:米托蒽醌6 mg/m2×3 d，依托泊苷100 mg/d×3 d，阿糖胞苷150 mg/m2×7 d。化疗后当白细胞降至最低时皮下注射G-CSF 5 mg/(kg·d)，当外周血白细胞 (WBC) ＞5.0×109/L时采集自体造血干细胞 (APBSC)。使用费森尤斯公司COM.TEC型血细胞分离机采集2～3 d，每天1次，每次循环血量8000～16000 mL。共采集单个核细胞 (MNC)7.6×108/kg［(3.6～12.6) ×108/kg］，两组所采集MNC数量无显著差异 (P＞0.05)。见表2。

1.2.2 预处理方案 恶性淋巴瘤采用CEAC方案(司莫司汀0.2 g/m2×1 d;环磷酰胺 1.5 g/m2×4 d;阿糖胞苷100 mg/m2，q12 h×4 d;依托泊苷100 mg/m2×4 d)，MM采用口服美法仑 200 mg/m2。15例AML患者中6例采用BU/CY(白舒非，环磷酸胺)方案，7例采用 (马法兰，阿糖胞苷，环磷酰胺)方案，2例采用IBU(去甲氧柔红霉素，白舒非)方案。

表2 两组患者单个核细胞 (MNC)采集量比较Tab.2 Comparison of collected mononuclear cells yield between the two groups

1.2.3 支持治疗与并发症防治 患者药浴后入住百级无菌层流病房，给予制霉素片、复方磺胺甲噁唑及诺氟沙星口服预防感染，预处理过程中常规给予丹参注射液、低分子肝素、前列地尔等预防肝静脉闭塞病 (VOD)，美司钠预防出血性膀胱炎 (用药含环磷酰胺)及静滴营养支持、止吐、水化、碱化等对症支持治疗。于移植后1 d开始应用GCSF 5 mg/(kg·d)，至白细胞 (WBC)高于1.0×109/L，血红蛋白 (Hb)低于70 g/L时输注红细胞悬液，血小板 (PLT)低于20×109/L或者有出血症状时输注机采血小板，体温高于38℃时静脉使用广谱抗菌药物。

1.3 观察指标及评定标准 两组患者移植后造血重建情况，近期疗效和胃肠道症状、口腔黏膜炎、肝肾功能、出血性膀胱炎等不良反应，以及感染、出血、肝小静脉闭塞 (VOD)等并发症发生情况。两组患者疗效及不良反应评定按全国血液病疗效标准［1］，WHO推荐的实体肿瘤化疗药物不良反应评价标准 (分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级)［2］。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行数据分析。计量资料用表示，组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间采用χ2检验。检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造血功能重建 两组85例患者，除对照组1例患者于移植后5 d死亡，余84例均获得造血重建。于移植后4.6 d(2～7 d)外周血WBC降至最低 (＜0.5×109/L)，移植后5.8 d(2～11 d)外周血PLT降至20×109/L以下。造血重建时间两组间比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表3。

表3 两组患者造血重建比较Tab.3 Comparison of mononuclear cells collected yield between the two groups

2.2 近期疗效比较 于自体造血干细胞移植后30 d评估恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)的近期疗效。恶性淋巴瘤及MM患者两组间CR率，总有效率无统计学显著差异(P＞0.05)。15例AML患者中位随访时间22月(6～36月)，随访结束时间为2013年10月，两组间复发率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患者移植后近期疗效比较/［例(%)］Tab.4 Comparison of short term therapeutic efficacy between the two groups/［n(%)］

2.3 不良反应及并发症 观察组1例AML患者死于植入综合征，对照组1例淋巴瘤患者死于预处理用药的罕见心脏毒性。两组均并发恶心、呕吐等胃肠道反应，肝肾功能损害，心脏毒性，口腔黏膜炎，出血性膀胱炎等不良反应。大部分为Ⅰ、Ⅱ级，但观察组上述不良反应均低于对照组，其中胃肠道反应、肝功能异常及口腔黏膜炎两组间比较，差异有统计学意义 (P＜0.05)。除对照组1例患者因罕见心脏毒性，表现为突发心脏骤停抢救无效死亡，其余患者经止吐，保肝保肾，水化，碱化尿液等对症支持处理，上述不良反应均经治疗好转。见表5。

表5 两组不良反应比较/［例 (%)］Tab.5 Comparison of adverse effects between the two groups/cases［n(%)］

因干细胞移植需超大剂量预处理用药，两组均表现出严重骨髓抑制，外周血白细胞和血小板均减少明显。两组均并发一定比例感染和出血，感染均发生在粒缺期 (中性粒细胞 ＜0.5×109/L)，以发热为主，多无系统感染症状，经联合抗生素治疗后均治愈。出血多表现为口腔黏膜或皮下出血点，所有患者均未发生内脏出血等严重并发症，经止血药及输注血小板治疗均治愈。表6显示观察组感染，出血发生率及发热时间均略少于对照组，差异无统计学意义 (P＞0.05)。所有患者均未发生肝小静脉闭塞 (VOD)。

3 讨论

自体造血干细胞移植 (AHSCT)作为血液系统肿瘤的重要治疗手段之一，与异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)比较，因AHSCT具有不受供者来源限制及移植风险小等特点，目前应用极为广泛。近年来本单位应用AHSCT治疗淋巴瘤、急性白血病、骨髓瘤等疾病取得了不错疗效［3-5］。然而AHSCT的预处理采用大剂量的化疗或 (和)全身照射，其目的是根据化疗药物 (放疗)杀灭肿瘤细胞的量效原则，尽可能达到治愈目的。大多数患者在预处理用药后会出现不同程度的不良反应，如消化系统症状、肝脏肾脏受损、心肌受损等。大剂量环磷酰胺 (CTX)化疗后，其裂解产物丙烯醛可损伤膀胱黏膜造成出血性膀胱炎，严重骨髓抑制期间易并发感染、出血等。如何采用中西医结合治疗来减轻化疗药物不良反应，增强抗肿瘤效果一直是近年来的研究热点。

表6 两组感染及出血发生率，发热时间比较Tab.6 Comparison of the rates of infection and bleeding，the duration of infection between the two groups

复方苦参注射液功效为清热凉血、解毒散结，其主要有效成分为苦参碱，能抑制多种肿瘤细胞的增殖，并诱导其分化，促进凋亡。有研究提示苦参碱可能通过抑制cyclin E及cyclin A的表达来发挥对U937细胞的周期调控作用，使细胞阻滞于s期，不能进行有丝分裂，从而抑制细胞的增殖［6］。刘占术等［7］通过体外试验发现苦参碱可通过激活p38MAPK来直接或间接激活Caspase-3蛋白，进而使Burkitt淋巴瘤Raji细胞凋亡。苦参碱诱导多发性骨髓瘤RPMI8226和U266细胞凋亡主要与其激活Caspase-3和多聚 (ADP-核糖)聚合酶，抑制Bcl-2，survivin凋亡抑制蛋白，上调Bim的表达密切相关［8］。除对苦参碱的作用机制研究外，近年来也有不少临床研究。苦参碱联合CHOP方案治疗Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤的临床观察中发现与单纯化疗组 (对照组)相比，总有效率更高 (68.18% 与55.56%比较，P＞0.05)，并能降低化疗不良反应，增强化疗疗效，改善生活质量［9］。王冉等［10］应用苦参碱治疗多发性骨髓瘤研究中，苦参碱+VAD(长春新碱，阿霉素，地塞米松)组的部分缓解 (VGPR)率显著高于VAD组 (33.3% 与11.4%比较，P＜0.05)。同时化疗后的毒副作用中，恶心呕吐、发热、乏力在苦参碱+VAD组出现的频率远远低于VAD组 (P＜0.05)。

本研究报道复方苦参注射液用于造血干细胞移植中，结果显示其不影响干细胞植入及造血重建，两组近期疗效无明显差异。在移植过程中复方苦参注射液未增加VOD和严重感染出血等并发症风险，并在减少胃肠道反应、肝肾功能异常及口腔黏膜炎等不良反应方面效果明显。综上所述，表明复方苦参注射液用于自体造血干细胞移植安全可行，具有增效减毒作用，提高了患者对预处理用药的耐受性，但其远期疗效及具体作用机制尚需进一步研究。

［1］张之南，沈 悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京:科学出版社，2007:106-113.

［2］孙 燕.内科肿瘤学［M］.北京:人民卫生出版社，2001:840.

［3］张红宾，刘 林，王建渝，等.自体外周血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的临床分析［J］.重庆医学，2009，38(14):1734-1735.

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［6］卢前微，陈建斌，汤为学，等.苦参碱对U937细胞周期调控蛋白的影响［J］.中成药，2009，31(11):1658-1661.

［7］刘占术，罗章琴，张红宾，等.p38MAPK活化在苦参碱诱导Raji细胞凋亡中作用的研究［J］.中成药，2011，33(3):400-403.

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［9］杨泽松，陈建斌，张红宾，等.苦参碱葡萄糖注射液联合CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究［J］.中成药，2007，29(12):1728-1730.

［10］王 冉，韩效林，吴 隼，等.苦参碱治疗多发性骨髓瘤的疗效分析［J］.中国药房，2012，23(15):1419-142.