北京北大维信生物科技有限公司（100094） 姜琳 孟春玲

1 质量风险管理概念

1.1 风险管理 风险：某一事件发生的概率和其后果的组合（ISO指南73:2004《风险管理-术语》；风险：是危害发生的可能性和严重性的组合（ICH Q9）。风险管理是指如何在一个可能有或已确定有风险的情况下，把风险减至最低的管理过程，风险管理当中包括了对风险的量度、评估和应变策略。

1.2 药品的质量风险管理 质量风险管理（QRM）是质量管理方针、程序和规范在评估、 控制、沟通和审核风险时的系统应用（ICH Q9）。

1.3 2010版GMP中对质量风险的描述 第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

1.4 2010版GMP对验证工作使用管理的要求 第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认与验证的范围和程度应当经过风险分析。

2 风险管理原则

风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益；质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。

3 风险管理的目的

实现药品有效性、均一性的目的，其生产和使用必然要承担一定程度的风险，风险本身具有不确定性，但同时又有着一定程度上的可预见性，通过风险管理，以最小的成本使风险的负面效应降到最低，这是风险管理的最终目标。在验证工作过程中，通过风险管理，确认验证项目并根据风险值大小确认过程中采取的标准和检测手段不同，以保证通过设施设备的确认及工艺、清洁方法、检验方法的验证，确认其在一定周期内的可靠性，降低可能发生的风险可能性和严重性。

4 质量风险管理的过程

质量风险管理的流程分为以下几个过程，即风险评估、风险控制、风险回顾。每一个过程都是不可或缺的，见附图1。

4.1 风险管理常用的工具 风险排列与过滤RRF、失效模式及影响分析FMEA、统计学分析工具（因果图、控制图、帕累托图）、检查表等。

附图1 质量风险管理流程图

附图2 风险的确认使用因果图

附图3 外包装风险评估的帕累托图

附表1 风险严重性（S）评估标准

附表2 风险发生可能性（P）评估标准

附表3 风险可测量性（D）评估标准

4.2 我公司采用 FMEA 法进行风险评价的原则 以风险得分RPN为评估原则。风险得分RPN ＝风险严重性（S）×风险发生可能性（P）×风险可测量性（D），分值越高，风险越大；反之则亦然。见附表1～3。高级风险H：风险得分12～27，此风险必须降低。中级风险M：风险得分8～9，此风险必须降低至尽可能低。低级风险L：风险得分3～6，此风险必须降低至尽可能低。微小风险S：风险得分1～2，通常可接受的风险。

5 风险管理在外包装工艺验证中的应用

5.1 风险的确认使用因果图（石川图鱼骨刺图）识别风险 因果图将多种可能原因联接到单一结果，说明各个原因之间如何相互影响。它也能表现出各个可能的原因是如何随时间而依次出现的，有助于着手解决问题，见附图2。

5.2 风险的评估与控制见附表4。

5.3 风险因素帕累托图筛选 帕累托图的特点：根据二八原则，筛选外包装工艺验证中需要关注的主要操作步骤，从图中风险前四位的为标签控制、批号打印、电子监管码建立关联关系的正确性，对应降低风险的措施，印刷标签受控计数发放，计数设备进行设备确认，存放区域分类专人加锁管理；每次开机首张操作工双人复核，监控QA首张签字确认，每打印10000张确认打印内容无变化，进行设备确认，工艺验证中增加中间控制频次。见附图3。

5.4 风险的回顾 经过验证，外包装各验证项目均符合要求，说明在具备各系统要素，严格执行相关工艺规程和操作程序等情况下，某胶囊生产工艺对已识别和分析的风险提出并执行了有效的风险控制措施，有效的降低和避免了风险、使其达到可接受水平，因此胶囊的外包装生产工艺具有合理性、可靠性和稳定性，依据生产工艺能够生产出质量稳定、均一且符合质量标准的产品。本例通过风险分析，确认了外包装工序的验证范围，减小了盲目性，提高验证效率，成为过程控制和质量保证的有利工具。

6 风险评估在某片剂产品压片工艺的应用

本次验证需对物料震动分层、各冲头填充均匀度、粘冲及裂片问题进行验证，其余问题不验证，但采取一定措施。见附表5、6、7。

7 风险管理在空调净化系统确认中的应用

7.1 空调净化系统风险分析与参数的确立——风险失效模式分析评估表FMEA，见附表8。通过以上风险失效模式分析，为了降低空调净化系统运行风险，必须进行系统净化性能、高效过滤器检漏、空调机组和风管的密封性、照度、风量、噪声、压差、温湿度等项目的检测。

7.2 依据风险评估结果，厂房设施验证小组对此套空调净化系统进行系统净化性能、高效过滤器检漏、空调机组和风管的密封性、照度、风量、噪声、压差、温度、相对湿度等项目的确认，在满足验证标准后，通过设计确认、安装确认、运行确认及性能确认，证明XX车间洁净厂房及空调净化系统设计安装满足GMP及URS要求，能够正常运行，提供符合D级要求的洁净环境。

附表4 风险的评估与控制

附表5 风险确认

附表6 风险评估

附表7 采取降低风险的措施

7.3 风险的回顾：通过确认及日常监控，可降低各级风险等级和发生频率，风险因素可接受。

附表8 风险失效模式分析评估表

附表9 风险失效模式分析评估表

8 风险分析在设备确认中的应用

通过风险分析确认设备确认项目，加强针对性，减小盲目性，提高验证效率，如胶囊充填机的确认。某全自动硬胶囊充填机是设备迁移，从甲处移到乙处，在设备安装确认前进行风险评估，确认其风险因素，评估风险得分并提出预防措施，对措施进行风险再评估，确保降低风险同时不产生新的风险。见附表9。

9 总结

通过风险分析，可以找到控制点，确定验证的范围，假如项目有10个验证点，风险分析后5个验证点的风险可以接收，故只需要进行另外5点的项目即可保证验证质量。且通过风险分析，将验证关注重点放在降低那些风险值大的风险点，将大大提高验证的效率，有助于降低验证成本，使企业获得较好的经济效益，提高企业主动运用风险分析的主动性。

验证阶段通过风险评估、风险控制和风险回顾，确定验证项目，工艺验证确定工艺当中对药品产生影响的关键步骤，清洁验证确定最难清洁部位，设备设施验证确定关键验证项目，做好风险评估，将加快验证进度、促进验证水平的提高，对于人员来说也是很好的学习锻炼机会。