席明名 顾维 汤倩 王俐

时辰化疗指根据机体生物节律变化选择合适给药时间，可以使抗癌药物毒性明显降低，疗效进一步提高，生存质量显著改善。其主要目的是根据化疗药物与机体昼夜节律关系的特点调整给药时间以提高化疗耐受力或疗效。大量的研究数据均证实时辰化疗的优势，其理论依据主要有时辰基因参与调节细胞的昼夜活动，并进一步影响其他相关基因的转录和转录后过程的激活与抑制调节环，从而导致个体哺乳动物细胞增殖具有昼夜规律。另外影响药物耐受性和有效性节律的因素主要由细胞酶活性节律、正常组织以及肿瘤组织细胞增殖节律、肿瘤组织血供节律、机体内分泌节律等方面。

近年来，时辰化疗在临床应用中逐渐受到重视，继在转移性结直肠癌的成功验证之后，其使用范围不断扩大，在非小细胞肺癌、胃肠道癌、胰腺癌等方面均有报道，在妇科肿瘤领域，乳腺癌的时辰化疗研究较多，卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤。许多卵巢癌在诊断时已经是晚期，治疗卵巢癌的手段主要是手术和化疗，对早期病例尽量先行手术，术后给予6～8疗程的化疗，对于晚期病例，可先行术前化疗，创造手术时机，争取手术治疗，术后再给予6～8疗程的化疗。时辰化疗在卵巢癌领域也有一些报道，早期Lévi等[1，2]随机临床试验比较蒽环类抗生素和DDP两种给药时间对30例复发性OC比较毒性大小，研究显示：ADM在早6点给药，DDP在下午4点和8点给药的血液学毒性抑制和肾毒性的发生率更少，具有显著性意义。Zuchowska等对40例睾丸癌和40例OC患者进行对照性研究，结果发现DDP对时辰组患者的骨髓抑制较小，恶心呕吐也较轻。另外，国内邢国臣等[3]也有报道，CTX+ THP+DDP时辰治疗26例OC患者，显示高效低毒的特点。张桂丽等[4]对卵巢癌患者采用环磷酰胺(CTX) 600 mg/m2给药，顺铂(DDP)100 mg/m2(m2·d)，给药时间 16:00～18:00时辰化疗，常规化疗组所用药物及剂量同时辰化疗组，用药时间安排在正常上班时间。完成2个疗程化疗后评价化疗近期的毒副反应及近期疗效，结果显示：时辰化疗组总有效率与常规化疗组相比为72.8% VS 66.3% (P<0.05)，差异具有统计学意义，且时辰化疗组的毒副反应对白细胞下降肾脏毒性明显低于常规化疗组(P<0.05)，其余化疗近期毒副反应两组比较显示时辰化疗组低于常规化疗组，但无显著差异。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012～2013年南京市妇幼保健院5例卵巢癌常规化疗与4例时辰化疗的病例进行分析，比较其化疗效果及毒副反应发生率。

1.1.1病例筛选 病例入选标准：病例均来源于南京市妇幼保健院妇科肿瘤科的住院患者。患者入选应该符合以下条件：①经病理组织学确诊为OC并需要选定的化疗方案化疗的患者；②年龄18～70岁；③无严重心肺基础病变，ECG正常，血象、肝肾功能、凝血功能正常、骨髓造血功能正常，无外周神经病变，无化疗禁忌证；④糖尿病必须控制空腹血糖水平≤7.0 mmol/L；⑤预计生存期≥3个月，可评价近期疗效；⑥KPS(karnofsky performance scale,卡式评分)≥70分。

1.1.2病例临床基本情况 共选择9例患者进行对照研究，9例患者均经病理学诊断为OC，符合本研究的入选标准，共完成45个疗程。两组患者一般资料除了时辰组的年龄较常规组偏大(P<0.05)以外，两组在疗程数、病例类型具有可比性(P>0.05)，见表1。

表1 两组病例临床基本情况

时辰组与常规组患者均为术后予FPP方案2～4疗程，结束后再予PT静脉化疗2～6疗程。

1.2方法

1.2.1化疗药物给药方案 采用美国百特公司生产的便携式静脉输液泵，按照设计方案要求设置和更改输液速度和输液时间。

1.2.1.1时辰给药组化疗药物的给药方法如下

1.2.1.1.1PT方案 PTX、TXT：75 mg/m2，06：00静脉滴注1 h。DDP：20 mg/m2+NS 500 ml，d1～3，13：00-19：00 6 h静脉滴注，峰值在16：00～17：00，输注速度200 ml/h，其余时间输注速度60 ml/h。

1.2.1.1.2FPP方案 TXT 75 mg/m2，06：00静脉滴注1 h；5-FU 1.0 g+DDP 100 mg+NS 1500 ml，IP，16：00 15 min内快速腹腔灌注；3周重复。

1.2.1.2常规化疗组为与时辰化疗组相同的药物剂量，给药时间8：00～17：00。

注：每次TXT前常规用地塞米松、非那根、雷尼替丁或奥美拉唑预处理；DDP用药前后全程水化利尿处理，方案3周重复。

1.2.1.3化疗过程中的辅助用药 时辰组和常规组在化疗前均给予止吐药托烷司琼5 mg/d，根据化疗给药天数和患者症状停药，如果患者仍然发生呕吐则加入甲氧氯普安增强止吐效果。对于白细胞下降的患者给予G-CSF升白细胞治疗，严重时加用预防性抗生素；血小板下降予利可君、IL-Ⅱ或输新鲜血小板悬液，严重时加用止血药；血红蛋白下降口服富马酸亚铁自行补铁和补血、输红细胞悬液或全血对症治疗。若出现肝损害则予保肝降酶治疗，口服或静脉予硫普罗宁、联苯双酯、复方甘草酸苷注射液或复方甘草酸苷片。患者若出现心电图异常，请内科会诊给予相应对症治疗药和营养心肌药。化疗中的肾毒性则以预防为主，如有出现中度以上肾损害，停止化疗，并予解毒剂硫代硫酸钠解毒。

1.2.2评价方法

1.2.2.1近期疗效评价 疗效指标：肿瘤标记物，患者每个疗程前检测CA125、AFP、CEA，根据其变化情况评价抗肿瘤效果。

1.2.2.2毒副反应评价 毒副反应按WHO抗癌药物毒性反应分度(Ⅰ～Ⅳ)进行评价。其中WHO单独对呕吐的分级标准：0级：无呕吐；Ⅰ级：轻微呕吐(1～2次/d)；Ⅱ级：中度呕吐(3～5次/d)；Ⅲ级：重度呕吐(>5次/d)。

辅助治疗措施的评价：①因患者化疗期间均统一予预防性止吐药托烷司琼，胃肠道反应评价在两组具有可比性，故不计入止吐治疗措施；②肝肾功能损害、心脏毒性等方面均为发生后再予治疗措施，故不影响该类毒性反应程度的评价，其辅助治疗措施也不计入评价；③骨髓抑制，因医生随着化疗经验的积累，逐渐加强了预防性升白、升血小板治疗措施，尤其是对有过多次化疗史和复发性的患者。该类措施直接影响骨髓抑制程度的评价，故将每疗程使用的升白药(G-CSF)计入辅助治疗措施的评价。升血小板药(IL-Ⅱ)药、输血等辅助措施均是在发生骨髓抑制后的治疗措施，均不计入辅助治疗措施的评价。

表2 卵巢癌时辰化疗与常规化疗毒副反应情况

注：a:时辰组和疗程组均以疗程数计算；b：BUN和Cr该处为统计两指标升高的疗程数和百分率

2 结果

2.1近期疗效 9例患者均可评价疗效，共化疗45疗程，最多完成8个疗程，最少2个疗程。时辰组4例初始治疗的患者经过手术和化疗综合治疗后CA125降至正常无复发病灶出现；对照组4例初始治疗患者经过手术和化疗综合治疗后CA125也降至正常无复发病灶出现，1例复发患者FPP×3+PT×1方案化疗后CA125降而复升，考虑已对化疗耐药。两组病例均无可测量病灶，除了1例复发患者外其余均为术后辅助化疗，根据CA125的改善情况来看近期有效率时辰组与常规组无统计学差异。

2.2毒副反应 主要毒副反应为胃肠道反应(恶心呕吐、腹泻便秘、口腔溃疡等)、血液毒性(WBC、HB、PLT下降)、肾毒性(BUN、Cr升高)、腹胀腹痛等。其他毒副反应有心脏毒性、脱发、外周神经病变、静脉炎等。两组无因毒副反应而中止化疗者。详见表2。

3 讨论

3.1胃肠道反应 OC化疗方式包括IV单独化疗和IP/IV联合化疗方式，最近研究结果证明对成功的细胞减灭术后残留肿瘤最大径<1 cm的Ⅲ期OC患者给予IP化疗的疗效优于IV化疗；Ⅱ期患者也可以接受IP化疗，尽管还没有相关证据支持。在GOG 172研究中，与标准IV化疗组相比，接受DDP/PTX IP化疗方案的Ⅲ期卵巢癌患者生存时间延长了16个月(65.6个月VS 49.7个月，P=0.03)[5]。本次研究中时辰组与对照组患者均为术后予FPP方案2～4疗程，结束后再予PT静脉化疗2～6疗程。

DDP是治疗OC的最有效的药物之一，但是会引起较严重的毒副反应如胃肠道、神经系统和肾脏毒性，还有骨髓抑制。这些毒性的主要特点是剂量相关的、蓄积的肾功能不全，甚至是在低剂量单次给药的情况。多数临床研究显示IP/IV联合化疗方式的毒副反应比单纯的静脉化疗更加严重，尤其是DDP的肾脏累积毒性、肝脏毒性和消化道毒性、神经毒性等方面。所以患者接受多个疗程的IP/IV DDP为基础的化疗后DDP相关毒性如肾毒性、胃肠道反应较明显[6]。

本次入选的化疗患者呕吐基本都出现在DDP给药的2～5 d，5-HT3受体拮抗剂托烷司琼已普遍在临床上用于化疗预防呕吐，但给药期间患者仍有延迟性恶心呕吐发生。根据表2统计结果，时辰组与常规组呕吐发生率在统计学上有显著性差异，时辰组Ⅱ和Ⅲ°呕吐的发生率均比常规组低，该结果说明DDP时辰化疗可以显著改善患者恶心呕吐反应，与以往的DDP时辰化疗临床研究结果相一致。所以时辰化疗对改善胃肠道症状尤其是延迟性呕吐是一种有效的方法，对IP/IV联合化疗或单纯静脉化疗的患者均可减少其对化疗的压力和畏惧，以顺利完成所有的化疗疗程。

3.2骨髓抑制 根据表2统计结果，时辰组Ⅲ～Ⅳ°骨髓抑制发生率与常规组相比无统计学差异，但时辰组低于常规组，有降低趋势。两组的辅助治疗措施G-CSF时辰组略高于常规组。一方面可能因为时辰组1例患者在二次细胞减灭术后接受时辰化疗，该患者在首次手术之后接受过2个疗程的FPP化疗，骨髓造血功能已经收到一定的抑制和损害，且有研究显示随着化疗疗程数的加倍，患者发生Ⅲ～Ⅳ°毒性事件的发生率接近2倍[7]，所以患者接受时辰化疗时骨髓抑制明显；另一方面可能因为目前临床化疗中医生会预防性使用G-CSF，防治严重骨髓抑制的发生；第三则可能是因为样本量小，无法突出二者的显著性差异。

3.3腹痛腹胀 IP化疗易引起盆腔组织粘连和损害，从而引起腹痛腹胀、胃肠道功能不良等，另一方面，腹痛腹胀也可能是由于卵巢癌盆腔病灶本身引起的症状。根据统计结果，两组腹痛腹胀发生率均较低，相比常规组，时辰组的发生率更低，为零，这可能是因为临床病例几率不完整。另外腹痛腹胀不一定是因化疗药物所致，所以其发生率在两组之间的差别还有待于进一步扩大样本量分析评价。目前国内外也无先关研究腹腔化疗的时辰给药法可以减轻其并发症的数据。

3.4肾脏毒性 根据统计结果，常规组BUN上升的百分率明显高于时辰组，两者在统计学上具有显著性差异。肾毒性是DDP的剂量限制性毒性，临床使用DDP前会进行充分的水化及利尿处理以以防肾毒性的发生。GOG172临床试验显示对Ⅱ～Ⅲ期OC患者应用IP DDP为基础的化疗后，比单纯的标准IV化疗其患者生存期平均延长了16个月[5]，并且IP DDP对控制晚期卵巢癌的腹水和盆腔内微小病灶有较好的疗效。大量的循证医学证据表明卵巢癌予DDP IP化疗有其特殊的优势而受到指南的推荐。但是同时，IP DDP化疗后其相关肾毒性也明显增加[6]。本次研究显示时辰化疗可以使肾毒性指标明显下降，与常规组有显著性差异。

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