李蓉 苏丽宏

山西省太原市解放军第264医院病理科 山西 太原 030001

乳腺癌干细胞研究进展

李蓉 苏丽宏

山西省太原市解放军第264医院病理科 山西 太原 030001

研究乳腺癌干细胞的自我更新及分子机制对于后期乳腺癌的治疗具有重要意义。本文对乳腺癌干细胞的发现与鉴定及临床应用等相关方面做了简要概述:乳腺癌细胞中有一群具有干细胞特性的细胞，这群细胞具有自我更新、多向分化等特点，同样也是乳腺癌复发及转移的主要原因;针对乳腺癌干细胞的靶向治疗是预防乳腺癌复发及转移的有效途径。

乳腺癌干细胞转移

干细胞(stem cells，SC)的特点:自我更新、多向分化。在过去的研究中，研究学者普遍认为，神经细胞在出生后已经处于静止期，但是随着对干细胞研究的不断推进，在过去，人们认为神经细胞属于不可再生细胞，即永久细胞，但是随着研究的不断深入，研究人员发现，在神经细胞内存在着极少一部分神经干细胞，在一定条件下，可以分化成为神经元和胶质细胞。随着科技的发展，科学家提出了肿瘤干细胞的概念，2003年Al-Hajj通过乳腺癌细胞动物移植模型证实了乳腺癌干细胞的存在，对乳腺癌的基础研究及临床治疗都有重要的意义。

一、乳腺癌干细胞的发现与鉴定

1.1 乳腺癌干细胞的发现

乳腺癌是导致女性死亡最主要的恶性肿瘤，在2008年的统计数据中，乳腺癌患者占新诊断癌症病例的23%。但是乳腺癌的治疗效果却不甚理想，特别是中、晚期病人，死亡率较高。这主要归咎于癌症的复发及转移。通过研究显示，肿瘤干细胞正是导致癌症复发、转移的主要原因。2003年，乳腺癌中具有ESA(+)CD44(+)CD24(+)(－/low)的细胞被认为是乳腺癌干细胞，这类细胞只需要200个便可以在非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷的小鼠体内形成肿瘤，并且，不具备这些标志物的肿瘤细胞即使有成千上万个也难以形成肿瘤。

1.2 乳腺癌干细胞的鉴定及体外培养

AlHajj首次发现了乳腺癌干细胞，并且将乳腺癌干细胞定义为表型为CD44(+)CD24(+)(－/low)的细胞，但是，随着研究的不断进展，在2008年，Grimshaw MJ提出并非所有的乳腺癌干细胞都表达CD44(+) CD24(+)(－/low)，并从乳腺癌患者的胸腔积液中发现了CD44(+) CD24(－)(－/low)的一群细胞，这群细胞仅需要200个便可以使免疫缺陷的小鼠产生与原发肿瘤相同的肿瘤。在2007年Ginestier等通过研究证实乙醛脱氢酶(ALDH1)是乳腺癌干细胞的标志物之一，并且通过实验也证实了阳性的乳腺癌细胞比乙醛脱氢酶阴性的乳腺癌细胞具有更强的致癌性，并且将其与CD44(+)CD24(+)(－/low)联合限定的肿瘤细胞，其致癌性会大大增强。同年，Xu等通过实验提出CD55有可能是乳腺癌干细胞标志物之一，且在实验中高表达CD55的乳腺癌细胞具有更强的克隆能力、分化潜能及更强的凋亡抵抗，并且提出CD55也是乳腺癌干细胞标志物之一。这也不能看出，随着对于乳腺癌干细胞研究的不断深入，会有更多的标志物被发现，从而得到更理想、更纯化的乳腺癌干细胞。

目前，对于乳腺癌的分离鉴定主要采用的方法是侧群细胞分选技术(side population，SP)，运用的原理是肿瘤干细胞具有将毒性物质排除细胞外的特质。干细胞表面的ATP结合盒转运蛋白可以将荧光染料(Hoechst 33342)泵出细胞外，这就能将干细胞和非干细胞相区分，再通过流式细胞分选仪将乳腺癌干细胞分选出来。

目前，乳腺癌干细胞的体外培养方式主要是无血清非贴壁培养法。2005年，Ponti等利用该方法成功培养了乳腺癌干细胞。此后，研究人员在此方法的基础上进行改进，培养了更为纯化的乳腺癌干细胞。

二、乳腺癌干细胞的临床应用

现已证实，乳腺癌干细胞正是导致乳腺癌复发及转移的主要原因，且干细胞的生命周期长、有丝分裂缓慢，而大多数化疗药物主要针对的是处于DNA合成期的细胞，对于处于静止状态的肿瘤干细胞不具备杀伤作用，而使得这类细胞在化疗过程中生存下来，从而造成了日后的复发及转移。同样，肿瘤干细胞还具有较强的DNA修复能力，即使受到放疗损伤，其自身也会很快得到修复。

肿瘤干细胞还具有一个有别于正常细胞的特点，即其会高表达ATP结合盒转运蛋白，而这类蛋白具有将化疗药物泵出细胞外的能力，让其免受化疗药物的杀伤而存活下来。

基于以上理论，针对乳腺癌干细胞的靶向治疗是预防乳腺癌复发及转移的有效途径之一。例如可以选择具有抑制肿瘤干细胞自我更新信号通路的药物来阻断肿瘤干细胞的更新及复制。如肿瘤干细胞可以特异性的表达ATP结合盒转运蛋白，所以可以选择针对此种蛋白的靶向抑制剂，从而抑制肿瘤干细胞的更新。最近的研究表明，吉非替尼应用在乳腺癌的治疗中降低化疗抵抗作用，其原理就是这种药物具有降低ATP结合盒转运蛋白的活性。随着对肿瘤及肿瘤干细胞研究的不断深入，有研究人员提出了缺氧有动员肿瘤干细胞的作用，其机制是缺氧可以促进肿瘤干细胞的聚集。在乳腺癌中，肿瘤在快速增值过程中，如果处于缺血缺氧状态时，便会促进新生血管的形成，从而促进肿瘤干细胞的迁移及增殖。因此，清除氧自由基及抑制氧化应激的药物对乳腺癌的治疗会起到一定的促进作用。

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