张洪梅 许华强 刘美华 陈艳 裴薇

视黄醇结合蛋白4与妊娠期糖尿病的相关性研究

张洪梅 许华强 刘美华 陈艳 裴薇

目的 探讨血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)与妊娠期糖尿病(GDM)的关系。方法 选取产科门诊孕24～28周的孕妇, 糖耐量正常组( NGT) 40 人、糖耐量减低组( GIGT) 42 人、妊娠期糖尿病组(GDM) 38 人, 采用ELISA 方法测空腹RBP4, 并测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS), 计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR), 分析各指标间的相关性。结果 血清RBP4 浓度在NGT 组、GIGT 组、GDM 组依次升高,差异有统计学意义(P＜0.01) 。血清RBP4浓度与FPG、FINS、HOMA-IR呈显著正相关(P＜0.01)。结论RBP4与GDM的发生有明显相关性, 可能参与了GDM的胰岛素抵抗。

视黄醇结合蛋白；妊娠期糖尿病；相关性

妊娠期糖尿病( GDM) 是妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常, 可严重危及母婴健康, 并与多种不良妊娠结局密切相关。其病因至今尚不清楚, 胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞分泌降低被认为是GDM 发病机制的重要环节。近来研究显示脂肪细胞分泌的多种细胞因子在IR 和GDM中起重要作用。视黄醇结合蛋白4是一种新发现的脂肪细胞因子, 研究证实其参与了2型糖尿病的胰岛素抵抗［1］。本研究通过检测GDM孕妇的血清RBP4水平, 旨在探讨RBP4与GDM及IR的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年3月至2012年8月在本院产科门诊定期产检的孕妇, 在孕24～28周, 进行50 g 葡萄糖负荷试验( GCT), 1 h 后抽取静脉血查血糖≥7.8 mmol /L者, 进一步行75 g 糖耐量试验( OGTT), 根据美国国家糖尿病资料组( NDDG) 推荐的诊断标准：空腹及1、2、3 h 静脉血糖值分别为5.8、10.6、9.2、8.1 mmol /L, 如血糖有2项或2项以上达到标准可诊断为GDM, 只有一项高于标准诊断为糖耐量减低(GIGT)。按其结果进行分组, 糖耐量正常组( NGT) 40人, 年龄(28.6±4.1)岁, 孕周(27.7±1.8)周；糖耐量异常组(GIGT)42人, 年龄(29.1±3.9）岁, 孕周(27.9±1.7)周；妊娠期糖尿病组( GDM) 38人, 年龄(29.3±4.4)岁, 孕周(28.1±1.9)周。三组孕妇年龄、孕周差异无统计学意义(P＞0.05)。所有孕妇均无烟酒等不良嗜好, 既往均无高血压、心脏病、内分泌代谢性疾病及肝脏、肾脏病史, 无感染和炎症及其他妊娠合并症、并发症等。

1.2 方法 孕妇检查前晚禁食8～10 h, 次晨空腹抽取肘静脉血4 ml, 测空腹血糖( FPG)、空腹胰岛素( FINS), 余血样静置1 h后, 3000 r/min离心15 min, 吸取血清置于－70℃低温冰箱保存, 待标本收集完毕, 同批测定血清RBP4。血糖采用葡萄糖氧化酶法检测；胰岛素采用放射免疫法测定；应用稳态模型评估法( HOMA)评估胰岛素抵抗指数( HOMA-IR),计算方法为HOMA-IR = FBG×FINS /22.5；血清RBP4 采用ELISA 方法测定, 试剂盒购于美国Phoenix公司。测量身高、体重, 计算体重指数(BMI)[BMI=体重/身高2(kg/m2)]。

1.3 统计学方法 应用SPSS15.0统计软件包进行分析, 计量资料以x-±s表示, 由于HOMA-IR为非正态分布, 经对数转换后再进行分析。多个样本均数的比较采用方差分析。RBP4与临床其他指标分别进行直线相关分析。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇各项观察指标的比较 从NGT组到GDM组FPG、FINS、HOMA-IR及RBP4水平逐渐升高, 组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

2.2 血清RBP4与其他指标间的直线相关分析 血清RBP4与 FPG、FINS、HOMA-IR、BMI呈显著正相关 (r=0.368、0.357、0.432、0.337, P＜0.01)。

表1 三组孕妇各项观察指标的比较(x-±s)

3 讨论

妊娠期糖尿病的发病机理复杂, 目前研究认为IR是其重要的病理生理基础。近年来研究发现IR 的发生与某些脂肪细胞因子相关, 这些脂肪细胞因子可能在妊娠期糖尿病的发生发展中起重要作用。视黄醇结合蛋白4 (RBP4)主要在肝脏表达,是体内一种重要的转运蛋白,主要负责结合和转运维生素A。新近发现RBP4在脂肪中也有表达和分泌, 是一个新的脂肪因子。基础研究表明, RBP4 参与了IR的发生,临床研究进一步表明RBP4与糖尿病、代谢综合征以及多囊卵巢综合征等胰岛素抵抗相关疾病存在密切的关联[2-4]。RBP4导致IR的可能机制：①在肌肉组织, RBP4抑制磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)的活性, 及抑制胰岛素受体后底物-1(IRS-1)的磷酸化, 导致肌肉摄取葡萄糖减少［1］；①在肝脏, RBP4能够诱导肝细胞表达糖异生的酶类如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK), 增加肝糖的输出［1］；③视黄醇是合成维甲酸受体(RAR)和类维甲酸受体(RXR)的配体的前体物质, 而RXR是过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)的配体, PPARγ调节与脂肪酸代谢有关的基因的转录, RBP4有可能通过下调肌肉内或肝脏内脂肪酸的代谢而导致IR［5］。

关于GDM 患者血清RBP4 水平的变化尚存争议。Chan等研究显示［6］, 妊娠期糖尿病患者血清RBP4相较于健康孕妇明显增高, RBP4 可能影响GDM的发生、发展和结局。本研究结果表明, 血清RBP4水平在正常孕妇、GIGT、GDM孕妇中逐渐升高, 提示RBP4与GDM的发生存在着密切的联系；相关分析表明RBP4与空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈显著正相关, 表明RBP4可能参与了GDM患者IR的发生、发展。由此推论, 高水平RBP4是GDM的危险因素,而降低RBP4水平可能成为预防和治疗GDM的一个新靶点。

［1］ Yang Q, Graham TE, Mody N, et al.Serum retinol-binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes.Nature, 2005, 436 (2) : 356-362.

［2］ Graham TE, Yang Q, Blüher M, et al.Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects.N Engl J Med,2006, 354(4): 2552-2563.

［3］ Qi Q, Yu Z, Zhao F, et al.Elevated retinol-binding protein 4 levels are associated with metabolic syndrome in chinese people.J Clin Endocrinol Metab, 2007, 12(7): 4827-4834.

［4］ Li WP, Cai QF, Mao SK, et al.Elevated serum RBP4 is associated with insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome.Endocrine, 2006, 3(2): 283-287.

［5］ Mc Garry JD.Banting lecture 2001：dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes.Diabetes, 2002,51(1):7-18.

［6］ Chan T F, Chen H S, Chen Y C, et al.Increased serum retinolbinding protein 4 concentrations in women with gestational diabetes mellitus.Rep rod Sci, 2007, 14 (2):169 - 174.