李玉魁 陈疏敏

阿德福韦酯联合干扰素对慢性乙型病毒性肝炎患者血清IL-17的影响

李玉魁 陈疏敏

目的 探讨阿德福韦酯联合干扰素对慢性乙肝患者血清白细胞介素-17(IL-17)的影响。方法 92例慢性乙肝患者随机分为两组, 观察组46例, 对照组46例, 对照组采用阿德福韦酯治疗, 观察组采用干扰素联合阿德福韦酯治疗, 治疗12月后观察疗效。治疗前后测定血清IL-17。结果 观察组患者的ALT复常率、HBV-DNA阴转率和HbeAg阴转率均高于对照组(P＜0.05)。两组治疗后患者的血清IL-17均有明显降低, 并且治疗后与对照组比较, 观察组降低更明显(P＜0.05)。结论 阿德福韦酯联合干扰素可以通过降低IL-17表达改善慢性乙肝病情。

慢性乙肝；阿德福韦酯；干扰素；白细胞介素-17

乙型肝炎在我国的发病率很高, 肝硬化和原发性肝癌发生的主要病因, 是一种严重危害人类健康的传染病。因此,对于它的治疗是临床工作者研究的热点。对于其发病机理,过去多倾向于传统的Thl/Th2失平衡模式, 但是近些年发现独立于Thl和Th2外的Th17扮演了重要角色［1］, Thl7细胞是一类新发现的效应性CD4+Th细胞亚群, 其发现弥补了在解释疾病免疫病理机制中的局限性, 成为近年来研究的热点。本研究主要观察阿德福韦酯联合干扰素治疗慢性乙型肝炎,患者血清IL-17的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年6月至2012年2月在本科进行治疗的慢性乙肝患者92例作为研究对象, 所有病例的诊断均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会制定的病毒性肝炎防治方案, HBV-DNA定量≥106 copces/ml。所有患者随机分为两组, 观察组46例, 其中男25例, 女21例,年龄20～52岁, 平均年龄(39.2±6.3)岁；对照组46例, 其中男27例, 女19例, 年龄18～55岁, 平均年龄(38.7±6.1)岁。两组患者性别、年龄、病情等差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。所有患者经查甲肝、丙肝、戊肝病毒性肝炎感染指标均为阴性, 经彩色超声或CT等检查排除肝外梗阻性黄疸, 排除明显的心、脑、肾、神经系统疾病等, 均签署知情同意书, 并经医院医学伦理委员会同意。

1.2 治疗方法 两组患者均给予保肝、支持及对症治疗,对照组给予阿德福韦酯10 mg口服,1次/d；观察组在对照组治疗的基础上加用干扰素300万U肌内注射, 隔天1次。疗程12个月。

1.3 观察指标 治疗结束后观察血清ALT恢复正常率、血清HBV-DNA阴转率(血清HBV-DNA浓度(1.0×103copies/ml为阴性), HBeAg阴转率。

1.4 HBV-DNA和IL-17的测定 清晨空腹抽取静脉3 ml,静置30 min, 以2000 r/min离心15 min分离血清, 将其吸取后放入Ependoff管中, 置于-20℃冰箱保存备检。采用聚合酶链反应法检测血清HBV-DNA, 检验灵敏度为1000copies/ml, 使用Roche LightCycler检测仪, 所用试剂为深圳匹基公司生产。采用生物素一亲合素双抗体夹心酶联免疫吸附试验法(ABC—ELISA) 测定血清IL-17的浓度, 试剂盒均由美国Biotich—nology Systems公司提供。

1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件对所有实验数据进行整理与分析, 计数资料的比较采用卡方检验, 计量资料进行正态性检验, 正态分布的数据用(x-±s)表示, 偏态分布数据比较前经变量转换为正态, 用中位数与四分位数间距表示, 两样本均数比较的t检验采用成组设计。检验水准定为α=0.05, P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者ALT复常率、HBV-DNA阴转率和HbeAg阴转率 治疗12月后, 观察组患者的ALT复常率、HBV-DNA阴转率和HbeAg阴转率均高于对照组(P＜0.05), 见表1

2.2 两组患者血清IL-17的比较 经比较, 两组治疗后患者的血清IL-17均有明显降低, 并且治疗后与对照组比较, 观察组降低更明显(P＜0.05), 见表2

表1 ALT复常率、HBV-DNA阴转率和HbeAg阴转率的比较(n,%)

表2 两组患者血清IL-17的比较

3 讨论

慢性乙肝患者早期临床表现仅以乏力、厌食、腹胀以及全身不适等慢性症状为主, 多缺乏敏感症状, 但如果治疗及时, 病情严重者可快速进展出现黄疸、腹水、水肿甚至出血倾向和肝性脑病, 对患者的健康造成极大威胁。另外, 肝硬化以及肝癌的主要危险因素是慢性乙肝, 因此, 其诊断和治疗已经受到了临床医务人员的重视。慢性乙肝的治疗以抑制病毒复制, 控制肝功能损害, 调节免疫功能, 防止乙肝慢性化进展为主。

阿德福韦酯是临床上常用的一种抗病毒药物, 为核苷类似物的一种, 其抑制HBV复制的机理是通过抑制HBV-DNA多聚酶(逆转录酶)的活性［2］。具体为阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯类化合物, 其口服后由肠黏膜细胞摄取并释放入血,由细胞外激酶在血浆或组织液中迅速水解为阿德福韦, 经过细胞内吞作用后阿德福韦进入细胞内, 经过细胞激酶的作用下使其磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐, 直接整合至HBVDNA链后终止其复制或者与底物三磷酸脱氧腺苷竞争抑制HBV-DNA聚合酶, 发挥其较强的持续抑制病毒复制的抗病毒作用［3］。干扰素是一组具有多种功能的细胞因子, 由淋巴细胞和单核细胞产生, 它是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白(AVP)发挥效应, 不能直接杀伤或抑制病毒, 主要合成蛋白激酶和2'-5‘A合成酶等抗病毒蛋白, 前者抑制合成病毒多肽链,后者使病毒mRNA发生降解, 终止复制病毒；干扰素还具有免疫调节作用, 能使免疫活性细胞的活性得到增强, 提高识别T淋巴细胞和杀伤靶细胞的能力, 从而清除HBV[4,5]。本研究显示, 治疗12月后, 观察组患者的ALT复常率、HBVDNA阴转率和HbeAg阴转率均高于对照组(P＜0.05)。

Th细胞是获得性免疫应答的主要参与者, 将其分为两种类型：一种在介导细胞免疫应答中起重要的作用, 能产生IFN-γ的Th1细胞；另一种与体液免疫应答有关能产生IL-4的Th2细胞。既往认为Th1/Th2失衡在HBV的发病中有重要作用, 但是最近学者们发现Th17细胞的价值。Th17细胞/Treg细胞的数量和(或)功能失衡也可能参与了自身免疫性疾病的发生、发展。Thl7细胞的提出是第一次修订Thl和Th2细胞介导的组织损伤假说, 具有里程碑意义［6］。既往研究表明, 分泌Th17的细胞主要来源于T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞［7］。作为Thl7细胞最主要的效应因子, IL-17是最早期出现的促炎细胞因子, 其变化是Thl7细胞的一个标记。Wang等［8］研究表明, 血清IL-17的表达随着乙型肝炎病程的进展而增强。国内邢直直等［9］报道, 血清IL-l7水平在慢性乙型肝炎高于正常人, 且与肝脏炎症及纤维化程度相关。本研究显示, 两组治疗后患者的血清IL-17均有明显降低, 并且治疗后与对照组比较, 观察组降低更明显(P＜0.05)。

［1］ Park H, Li I, Yang Xo, et a1.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17.Nat Immunol, 2005, 6(11):1133-1141.

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［8］ Wang LY, Chen SJ, Xu KS.IL-17 expression is correlated with hepatitis Brelated liver diseases and fibrosis.Int J Mol Med, 2011,27(2):385-392.

［9］ 邢直直, 杜文军, 陈士俊.辅助性T淋巴细胞1、2、17在慢性乙型肝炎病毒感染状态中的变化.中华传染病杂志, 2008,26(3):158-162.

The effectiveness of adefovir dipivoxil plus Interferon on serum IL-17 in patients with chronic hepatitis B

LI Yu-kui, CHEN Shu-min.2
1Department of Infectious Diseases, People's Hospital ,45003;2Henan TCM Hospital Herian 45003, China

Objective To study the effectiveness of adefovir dipivoxil plus interferon on serum interleukin-17(IL-17) in patients with chronic hepatitis B.Methods 92 patients with chronic hepatitis B were randomly divided into two groups,the observation group(n=46 cases) and the control group(n=46 cases).The patients in the control group were treated through adefovir dipivoxil,while the patients in the observation group were treated through interferon plus adefovir dipivoxil for 12 months.Serum IL-17 were detected before and after treatment.Results ALT normalization, HBV-DNA negative rate and HbeAg negative rate in the observation group were higher these in the control group(P＜0.05).Serum IL-17 in both groups were significantly decreased after treatment.It in the observation group was more significantly decreased than that in the control group(P＜0.05).Conclusion Adefovir dipivoxil plus interferon can improve chronic hepatitis B through decreasing IL-17.

Chronic hepatitis B; Adefovir dipivoxil;Interferon; IL-17

450003 河南省人民医院感染科(李玉魁)；河南省中医院(陈疏敏)